文献荐读｜胡兴胜教授：埃万妥单抗联合化疗或不联合拉泽替尼治疗晚期奥西替尼治疗进展后的EGFR突变NSCLC患者疗效和安全性分析

01 研究背景

表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的可靶向突变，携带此类突变的患者目前的一线治疗标准方案是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼，然而几乎所有患者都不可避免耐药性的产生。其耐药机制多种多样，最常见的是MET基因和EGFR通路的改变。具有免疫激活效应的EGFR- MET双特异性抗体埃万妥单抗已被批准用于治疗在铂类化疗期间或疾病进展后的EGFR 20外显子插入突变患者。由于埃万妥单抗可在抑制MET突变的同时结合胞外受体而克服TKI催化结构域的胞内突变，它对EGFR突变的NSCLC和MET外显子14跳跃突变的患者具有广泛的疗效。中枢神经系统（CNS）高渗透性的三代TKI拉泽替尼对EGFR驱动突变和T790M耐药突变的患者具有疗效，它与埃万妥单抗联合治疗具有协同效应，该方案在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中具有临床疗效。

在一项I期研究中，埃万妥单抗联合培美曲塞、卡铂在20名晚期难治性NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）达44%；埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗方案在20名TKI治疗后进展的NSCLC患者中的ORR达50%。MARIPOSA-2是一项全球性、随机的III期临床试验，进一步评估了埃万妥单抗-化疗和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗方案在奥希替尼治疗后进展的NSCLC患者中的疗效和安全性。

02 研究对象及方法

将657例携带EGFR驱动突变(19外显子缺失或L858R)的奥希替尼单药治疗后进展的局部晚期或转移性NSCLC患者按随机分层的方法分为2∶2∶1组，分别接受每21天一周期的埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗、化疗和埃万妥单抗-化疗直至研究者认为疾病进展或无法产生临床获益。研究纳入了存在脑转移但颅内病灶稳定、无症状且使用稳定剂量类固醇的患者。由于研究期间独立数据监测委员会发现埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组前四周期血液学和胃肠道毒性增加，该联合治疗组将拉泽替尼的起始时间推迟到卡铂治疗完成后，使用该方案的97名患者中位随访时间为5.4月，其疗效评价有待进一步随访。

两个主要研究终点分别是埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的无进展生存期(PFS)。次要研究终点包括ORR、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、颅内PFS和安全性等。

03 结果

三个治疗组患者的人口学特征和基线疾病状态均较为平衡（包括脑转移史和先前的脑放疗史）。埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的PFS和ORR均显著高于化疗组；颅内mPFS分别为12.5和12.8月vs 化疗组8.3月（HR分别为0.55和0.58)。含埃万妥单抗方案的主要不良事件(AE)是血液学毒性和EGFR、met相关毒性。埃万妥单抗-化疗组的血液学AE发生率低于埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组。

一 疗效

与单纯化疗组相比，独立中心委员会盲法评估的埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的PFS明显延长（mPFS分别为6.3月和8.3月vs 4.2月；HR分别为0.48和0.44，P<0.001）。研究者评估的PFS结果一致 (mPFS分别为8.2月和8.3月vs 4.2月；HR分别为0.41和0.38，P<0.001)。（图1）

与化疗组相比，埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的ORR（分别为64%和63% vs 36%; OR分别为3.1和2.97，P < 0.001 )和mDOR均有所改善（分别为6.9月和9.4月vs 5.6月)。第一次中期OS分析时，与化疗组相比，埃万妥单抗-化疗组的死亡HR为0.77，埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的死亡HR为0.96。

与化疗组相比，独立中心委员会盲法评估的埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的中位颅内PFS均有延长（分别为12.5月和12.8月 vs 8.3月；HR分别为0.55和0.58）。对存在脑转移且未接受过脑放疗的患者进行敏感性分析，埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的颅内PFS的获益与总人群一致。（图2）

二 安全性

72%接受埃万妥单抗-化疗的患者，92%接受埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗的患者及48%接受化疗的患者出现了3级或以上的不良反应，其中中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和白细胞减少症最常见。1%的埃万妥单抗-化疗患者、3%埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗患者出现3或4级出血事件，单纯化疗的患者未发生。32%接受埃万妥单抗-化疗的患者、52%接受埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗的患者及20%的化疗患者出现治疗相关严重不良事件，其中血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症最常见。此外，埃万妥单抗-化疗组、埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组和化疗组分别有10%、22%和5%的患者发生静脉血栓栓塞。

埃万妥单抗-化疗组因AE导致的治疗中断、减量或停药的患者分别有65%、41%和18%；埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组分别有77%、65%和34%；化疗组分别有33%、15%和4%，最常见原因均为血液学毒性。

埃万妥单抗-化疗组、埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组和化疗组在最后一次给药后30天内死亡的患者比例分别为5%、10%和3%。治疗相关AE导致的死亡在三组均罕见：埃万妥单抗-化疗组有2例(2%)，埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组有4例(2%)，化疗组有1例(0.4%)。

04 结论

与单纯化疗组相比，埃万妥单抗-化疗组和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组延长了奥希替尼治疗后进展人群的PFS和颅内PFS。改良的埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗方案需要进一步地随访。

主编评语

与化疗相比，埃万妥单抗-化疗和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗可显著改善PFS，分别降低疾病进展或死亡风险的52%和56%。埃万妥单抗-化疗和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗均与化疗的生存曲线产生早期分离。理论上，埃万妥单抗对EGFR C797S、MET扩增和其他奥希替尼治疗后的EGFR和/或MET突变有效；化疗对其他不依赖于EGFR和MET的耐药机制有效。总之，这种联合治疗方案可广泛覆盖奥希替尼治疗进展后产生的耐药多克隆。

值得注意的是，埃万妥单抗为较难透过血脑屏障的大分子，而拉泽替尼具有良好的CNS活性。但是，与单纯化疗相比，埃万妥单抗-化疗组与埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组具有相似的颅内PFS优势，没有接受过脑放疗的脑转移患者中也可观察到的类似改善，表明埃万妥单抗联合化疗本身就可以预防或延缓CNS疾病复发，其机制可能是直接的抗肿瘤作用或是间接的免疫调节作用。

尽管前瞻性研究有限，三代TKIs常在肿瘤进展后与化疗联用以延缓CNS转移灶的进展，其可导致细胞减少的风险增加。埃万妥单抗-化疗产生的治疗相关AE停药率低，表明其具有可控的毒性。值得注意的是，如果不同时使用这些药物，埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的安全性可能会得到进一步改善。

目前，尚无针对奥希替尼耐药后的靶向药物获批。最近的两项TKI耐药后免疫联合化疗的研究均未显示出优于化疗的疗效，表明后线治疗仍有较多未被满足的需求。随着一线治疗中新药的进一步评估，理想的二线治疗策略可能会进一步发展。目前，埃万妥单抗-化疗和埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗是第一个被证明在奥希替尼耐药后比化疗更有效的方案，可能成为一种新的治疗标准。

综上所述，与化疗相比，埃万妥单抗-化疗与埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗均可显著改善奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的PFS和关键次要终点如ORR、DOR和颅内PFS等。