环状肉芽肿治疗新进展

环状肉芽肿( granuloma annulare，GA)是累及真皮和皮下组织的一种自限性非感染性的肉芽肿性疾病，1895年由Colcott-Fox首次描述，1902年由Rad-cliff-Crocker首次命名。常见的亚型包括局限型GA(localized GA,LGA)、全身型GA(generalized GA,GGA)、皮下型GA(deep GA,DGA)，罕见的亚型包括穿孔型GA(perforating GA，PGA)和斑片型GA(patch-type GA)。

其中LGA最常见，表现为无痛的孤立的肤色或红色环状丘疹和斑块，约50%可在2年内自行消退；GGA则广泛累及躯干和四肢，约占6%～15%，10岁以下儿童及40～60岁成人常见，病程可持续数年，影响患者的生活质量。

诱因

GA的发病可能与多种因素相关，包括药物、微生物、疫苗、日光照射、外伤、膨胀纹、蚊虫叮咬、纹身、结核菌素皮肤试验、糖尿病、结核病、带状疱疹等。普瑞巴林、白介素( interleukin，IL)-17受体拮抗剂司库奇尤单抗、IL-6受体拮抗剂tocilizumab、乙酰唑胺、肉毒毒素、nivolumab、别嘌呤醇、氨氯地平、双氯芬酸、聚乙二醇干扰素等均有诱发GA的报道。矛盾的是阿普斯特及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制剂(阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗)既可以治疗GA，也可诱发GA。

近年缺乏大规模研究调查感染因素在触发GA中的作用。微生物感染包括EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、伯氏疏螺旋体、奥默柯达酵母菌(Kodamaea ohmeri)K． ohmeri、HIV、乙肝、丙肝等，SARS-CoV-2感染诱发GA已有2例。Tolk-ki认为衣原体和螺旋体不是诱发GA的独立因素，仅是触发因素。疫苗包含卡介苗、乙型肝炎、流感、白喉-破伤风类毒素、肺炎球菌疫苗和水痘-带状疱疹病毒疫苗等均有诱发GA的个案报道。

发病机制

GA的发病机制尚未完全阐明，很多学者认为是辅助性T细胞(Th)对轻微创伤和紫外线辐射等外源因素的迟发型超敏反应。Min等发现与健康皮肤相 比，GA患者皮损与Th1通路激活相对应的TNF-α、IL-1β、γ-干扰素(interferon γ ，IFN-γ)和IL-12/23p40和Th2通路相对应的IL-4和IL-31增加，其中IL-4信使RNA(messenger RNA，mRNA) 较健康皮肤增加15600倍。此外，Th17和Th22轴以及Janus激酶/信号转导与转录激活因子(the Janus kinase /signal trans-ducer and activator of transcription，JAK/STAT)途径也 上调。

遗传因素作用不确定，美国国立卫生研究院数据库最近对180例GA患者研究发现白人发病率比在非白人中高。少数研究报告了GGA患者中人类白细胞抗原( human leukocyte antigen，HLA)-B35的频率增加。

共病

尽管GA是一种良性疾病，但它与代谢异常(糖尿病、血脂异常、高胰岛素血症)、甲状腺疾病、间质性肺病、高血压、恶性肿瘤、感染性肝炎、坏疽性脓皮病、 慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、巨细胞动脉炎、原发性血小板增多症、自身免疫性疾病(如局限性硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮)可能共存。Yousaf等对1989年至 2019年间40例GA患者进行回顾性分析发现，75.2%为女性，47.2%血脂异常，24.8%患糖尿病，24.6%患甲状腺疾病，血脂异常、糖尿病与 GGA风险增加相关。GA与恶性肿瘤、甲状腺疾病等的关系存在争议，有研究表明GGA与恶性肿瘤、血脂及甲状腺功能减退无相关性。

治疗

局部治疗

糖皮质激素仍是目前的一线疗法。但最近研究表明，激素并非对所有患者有效。一项研究中发现：55例外用曲安奈德的患者中有17例改善，25例皮损内注射曲安奈德的患者中有10例改善。有学者发现外用JAK抑制剂取得良好效果。Damsky等给1例GGA患者外用2%托法替尼乳膏日2次，15周后大部分皮损消失。Durgin报道了1例GGA患者右上肢皮损外用2%托法替尼软膏，12周后该处皮损基本消退，未外用药的部位皮损面积也由体表的 10%缩小至1%，停药后2个月皮损未复发。部分LGA活检后皮损消退，其他外用药包括他克莫司软膏、维生素E、咪喹莫特及氨苯砜乳膏等。

物理治疗 

补骨脂素(psoralen，PSO)加长波紫外线(ultraviolet A，UVA)光化学疗法(PUVA)、窄谱 中波紫外线(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)和长波紫外线1(UVA1)可通过抑制T淋巴细胞而对巨噬细胞和金属蛋白酶产生影响，不良反应和禁忌症较少，适合多发共病患者。近年的研究显示光动力相对效果较好。2020年对13例GA患者采用光动力方法治疗，治愈率为54%，仅有2例患者出现轻微色素沉着。

Aichelburg等对4例斑片型GA患者进行UVA1治疗，50%治愈。在另一个病例系列中，5例接受UVA1治疗的GA患者中，2例完全清除，2例部分清除，1例无效。在Aichelburg等对接受NB-UVB治疗的两例患者的回顾性研究中发现，1例完全消退，另1例部分消退。但Visconti等研究发现接受NB-UVB治疗的4例患者中只有1例部分消退。Aichelburg等报道，PUVA对所有3例接受治疗的患者都有效。Kharchilava等对28例患者进行铒激光治疗，5例(17.9%)、15例 (53. 6%)和8例(28.6%)患者的GA评分分别下降50%、75%和100%。2018年Mickel等对有14年GGA病史的72岁女性进行体外冲击波疗法有效，且无明显不良反应，但之后缺乏使用该种治疗手段的相关研究。

系统治疗

1、JAK抑制剂：JAK抑制剂是一种新兴的、分子靶向治疗皮肤肉芽肿性疾病的方法，它通过阻断T细胞介导的炎症，抑制下游JAK/STAT途径从而阻断多种病原性细胞因子治疗炎症性疾病，如银屑病、银屑病性关节炎。

2、阿普斯特：阿普斯特是一种磷酸二酯酶Ⅳ(phosphodiesterase-4，PDE4)抑制剂，PDE-4是主要的细胞内环磷酸腺苷水解物。通过抑制PDE-4，环磷酸腺苷-磷酸水平增加，导致Th1、Th17和Th22的下调，美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗中重度斑块型银屑病、银屑病性关节炎、白塞氏病，它还可减少肝脏中甘油三酯的合成，促进脂肪分解而达到降低血脂的作用。但矛盾的是该药也有引起GA的报道，其安全性有待进一步观察。

3、己酮可可碱：该药是一种具有抗炎特性的甲基磺嘌呤的衍生物，可阻断环磷腺苷转变为腺嘌呤核糖核苷酸，有扩血管、改善周围血管血流的作用，常用于间歇性跛行等。它在GA中的确切作用机制尚不清楚，推测可能具有阻断TNF-α作用，抑制巨噬细胞活化，从而抑制肉芽肿炎症，其抗炎作用可减轻GA中的血管炎。 

4、生物制剂：生物制剂的使用存在争议。Song等报道了一例GGA患者经阿达木单抗治疗无效后使用度普利尤单抗后病情显著改善，推测疾病主要 是由Th2 驱动。有人认为由于未知的触发因素，抗TNF药物通过未知的“自身免疫机制”诱导自身反应性Th1细胞导致组织破坏。Th17细胞是促炎症细胞，产生IL-17A和IL-17F。Th1-Th17作用复杂，相互上调，并可独立引起自身免疫性疾病，如阻断 IL-17A可能导致Th1反应的上调和GA的发生，生物制剂的使用需要进一步的研究探索。 

5、甲氨蝶呤：甲氨蝶呤以其经济有效的优势有望成为GA二线用药。Naka等发现甲氨蝶呤15mg/周口服或皮下注射，6个月时64%的患者的皮损有不 同程度的改善，其中43%的患者治愈，57%的患者好转。大多数患者耐受性良好，18%的患者出现胃肠道反应或脱发，应持续监测其骨髓抑制的副作用。 

6、抗生素：Chandan等首次报道了1例GGA的患者口服阿莫西林/克拉维酸(875/125mg bid)10天 后每月使用1周取得良好疗效，另一例GGA患者口服强力霉素100mgbid、己酮可可碱400mgtid，2个月后显著改善，持续用药2年病情稳定，但停药会导致复发。阿莫西林/克拉维酸和强力霉素均抑制细菌，增加了细菌发病机制在GGA中具有重要意义的可能性。

7、氨苯砜：氨苯砜可通过抑制非特异性炎症广泛应用于多种皮肤病，尤其是在GGA方面取得了成功。在最近对26例GGA患者进行的回顾性研究中，平均每天服用100mg氨苯砜治疗9.8个月，54%的患者病变消退，57%的应答者复发，31%的患者因亚临床骨髓抑制需停止治疗。  

8、羟氯喹：该药因其经济和安全性高而广泛使用，但近年来发现效果存在不确定性。Hrin等以羟氯喹治疗GGA病例26例，有效率35%。Xu等用小剂量羟氯喹(25mg/d)和外用0.03%他克莫司软膏、地塞米松乳膏治疗一例泛发性穿孔和皮下GA并患有潜伏性结核感染的4岁男童，6个月后皮损全部消退，仅遗留色素沉着及萎缩性瘢痕，未出现复发。 

9、柳 氮 磺 胺 吡 啶 柳 氮 磺 胺 吡 啶 ( sul-phasalazine)：在GA的治疗上显示出一定的疗效。一项对13名使用柳氮磺胺吡啶治疗(500mg～1.5gbid)6个的GA患者进行的回顾性研究发现，11例患者对治疗有反应。尽管有3例患者因不良反应(肝功异常、胃肠道不适、中性粒细胞减少和口干症)而停止治疗，但总体上耐受性良好。

10、共病治疗：糖尿病和高脂血症都与T细胞失调有关，可以通过控制共病达到治疗GA的目的。2020年，Patrun和Hadžavdic ＇报道了一例患有GA的糖尿病患者在开始胰岛素治疗后皮损完全消失。另一位患有高血糖和高脂血症的GA患者在使用阿托伐他汀、非诺贝特、格列美脲和二甲双胍治疗2个月后病情好转。 

11、其他：环孢素属于钙调神经磷酸酶抑制剂家 族，具有选择性抑制T细胞的能力。其针对GA的治 疗剂量是个体化的，应注意监测肾毒性和高血压。系统应用泼尼松龙目前已成功治疗了合并有巨细胞动脉炎的GGA。咪唑立宾(一种嘌呤抗代谢免疫抑制剂)可作为激素的替代药物治疗。其他药物包含异维A酸、维生素D、烟酰胺、齐留顿、骨化三醇等。

结语

综上所述，GA的诱发因素众多，发病机制非常复杂，由于病程长和缺乏有效的治疗选择，GGA尤其难以治疗。因其可与多种疾病共存，在确诊后应对患者的血常规、血脂、甲状腺功能、血糖、肿瘤标志物和抗核抗体等进行全面筛查，以早期发现并积极控制共病。

参考文献：

白璐 朱才.环状肉芽肿治疗新进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2022,11(38):842-846.