Blood:PD-1/PD-L1和p53缺失协同促进弥漫性大B细胞淋巴瘤进展

2019-04-13 MedSci MedSci原创

难治性或复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)常与活化的B细胞样(ABC)亚型和驱动NF-kB的固有性激活和影响B细胞的终末分化的基因突变相关。

中心点:

在ABC-DLBCL中,NF-kB的固有性激活和阻断终末分化可触发p53信号通路和抗肿瘤免疫逃逸机制。

对于ABC-DLBCL多损伤的预临床小鼠模型,同时阻断PD-1可提高抗CD20免疫疗法的长期疗效。

摘要:

难治性或复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)常与活化的B细胞样(ABC)亚型和驱动NF-kB的固有性激活和影响B细胞的终末分化的基因突变相关。

Marién Pascual等人发现,在ABC-DLBCL淋巴瘤发生过程中,p53的DNA损伤反应是抑制IKK2ca介导的经典NF-kB和Blimp1缺失所导致的分化损伤的协同致病作用的中心机制。

研究人员还发现基因突变和肿瘤微环境(TME)之间的相互作用可选择了促进淋巴瘤进展的其他分子成瘾,包括FOXP1和B细胞诱变酶AID的异常共表达。此外,研究人员还发现肿瘤细胞免疫逃逸是通过下调MHC-II、上调PD-L1和耗竭T细胞来实现的。

PD-1阻滞与抗CD20介导的B细胞毒性具有协同作用,可促进延长T细胞的再激活,提高抗肿瘤的特异性,从而提高小鼠的总体存活率。

总而言之,本研究揭示了DLBCL中NF-kB驱动的促存活、遗传不稳定性和免疫逃逸机制之间的致病性互作,为采用PD-1/PD-L1阻滞联合免疫疗法治疗ABC-DLBCL提供临床支持。

原始出处:

Marién Pascual,et al. PD-1/PD-L1 immune checkpoint and p53 loss facilitate tumor progression in activated B cell diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2019 :blood.2018889931; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2018889931 

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