Nature:是药三分毒,了解这种蛋白结构可指导安全用药

2018-06-29 fuweiwei 生物探索

阿片类止痛药的风险一直是媒体关注的焦点,有关过量服用致死的新闻亦屡见不鲜。不过,除了单独过量服用这类药物的危害,它与另一种苯二氮卓类(benzodiazepines)药物的混合使用所带来的风险也不容忽视!

混合使用风险增加

该类药物包括安定(diazepam)、阿普唑仑(alprazolam) 等,几十年来一直被用作镇定剂使用,主要用于缓解焦虑。同时它们对健康造成的危害(如上瘾等)也众所周知。然而,上周发表的一项研究指出了将它们与阿片类止痛药混合的具体危险:当服用阿片类药物的人同时服用苯二氮卓时,过量服用阿片类药物的风险要高出五倍。

根据美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所的资料,涉及阿片类药物的过量用药中,近三分之一也涉及苯二氮卓类药物 。这是因为这两类药物都是中枢神经系统的抑制剂。它们共同作用后可引发呼吸困难,进而导致窒息。因此, FDA 和其他监管机构一再试图强调这两种药物处方的风险。在上个月NEJM杂志发表的一篇前瞻性文章中,FDA就呼吁“积极主动的药物警戒”——即更好地跟踪不同或相同医生给病人开的药。

只有更安全的用药才能作为一个长期有效的解决方案。目前,开发非上瘾类阿片类药物的工作已经展开,科学家们旨在找到具有相同镇静作用但没有危险副作用的化合物。

发现与苯二氮卓类药物相关的蛋白结构

6月27日,发表在《自然》杂志上题为“Structure of a human synaptic GABAA receptor”的文章中,科学家提出了一项有助于这类研究的进展:他们发现了一种主要集中在大脑突触附近、被称为GABAA受体的膜蛋白详细结构。苯二氮卓类药物和其他一些药物的生理效应就是通过与这种受体结合而触发的。

作者们介绍,GABAA受体的结构非常复杂,化学家无法用传统的结构生物学技术解决。因此,他们转向求助于低温电子显微镜(cryo - electronic microscopy, cryo - EM ),这是一种将电子束射向被冻结在溶液中的蛋白质的技术,旨在解决更为复杂的人类蛋白质的结构问题。

GABAA受体包含多个亚基,这些亚基可以多种方式排列在所谓的亚型中(isoforms);这篇Nature论文着眼于在人类大脑突触中发现的主要亚型。高分辨率的结构揭示了神经递质GABA (γ-氨基丁酸)和苯二氮卓类药物是如何与亚基之间的界面结合的。

新型替代化合物?

作者们认为,关于苯二氮卓类药物如何与这种受体结合的确切信息可帮助开发治疗焦虑、癫痫和其他神经疾病的新化合物。

此外,蛋白质的复杂性还有助于解释它最显着的特征之一——多功能性。除了与苯二氮卓类药物结合,GABAA受体还可被巴比妥酸盐、酒精、麻醉剂和类固醇等化合物激活。因此,了解其结构也有助化学家在这些领域找到治疗性化合物。接下来,他们将确定这些化学性质不同的药物的作用方式。

最后,研究人员指出,传统的阿片类药物与苯二氮卓类药物已经帮助了数百万人,且只要小心使用,将会继续造福人类。但过度使用也必然导致不良风险的发生。而现在,基础结构生物学的介入或能为我们今后如何正确用药指明方向。

原始出处:

Shaotong Zhu, Colleen M. Noviello, et al. Structure of a human synaptic GABAA receptor.Nature, 1–6, 2018.

作者:艾曼

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. 2018-06-29 李东泽

    学习了.具有很好的指导作用

    0

  2. 2018-06-29 wzb521zf

    一起学习学习

    0

相关资讯

“有权尝试法案”让绝症患者使用未获批药物

美国总统特朗普30日签署了被称为“尝试权”的新法案,允许绝症患者使用未获美国食品药品管理局(FDA)批准、处于试验阶段的药物。

病例分享 | 口服降糖药物的“默契拍档”

患者,男性,65岁。2年前体检发现空腹血糖9 mmol/L,未诊治。3月前查餐后血糖21 mmol/L,患者自觉多饮、多尿,自行服用二甲双胍500 mg bid,监测空腹血糖为13 mmol/L,餐后血糖17 mmol/L左右。曾自行加用阿卡波糖50 mg tid,因腹胀明显停用。现为优化降糖方案,评估并发症入院治疗。

Eur J Pharmacol:Bcl-2抑制剂ABT-737在过敏性鼻炎模型中的抗过敏性和抗炎症作用研究

抗癌症药物ABT-737被设计用来特异性的抑制抗凋亡蛋白Bcl-2家族。长久以来,人们认为癌症的发展与炎症相关。最近,有研究人员利用体内和体外模型,评估了ABT-737对过敏性鼻炎(AR)的抗过敏和抗炎症作用和潜在的分子机制。研究发现,在体外模型中,ABT-737治疗能够降低一些炎症细胞因子的水平。在激活的人类肥大细胞系,即HMC-1细胞中,通过抑制 caspase-1和 NF-κB激活来降低血管

免疫肿瘤治疗药物获批,能否改善肺癌治疗?

问:肺癌治疗能否用免疫治疗药物?答:作为国内首个获批上市的免疫肿瘤(I-O)治疗药物,纳武利尤单抗注射液是目前唯一用于肺癌治疗的PD-1抑制剂。近日,国家药品监督管理局正式批准纳武利尤单抗注射液用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。作为国内首个获批上市的免疫

反直觉!将细菌进行基因改造能替代药物对抗疾病吗?|Nature关注

生病时,人们通常会靠吃药来清除体内有问题的细菌。但现在,科学家们正试图开发一种反人类直觉的新方法来对抗病菌——将基因改造后的工程菌转化为新型“药物”。相关实验已逐步取得进展。

Nat Commun:华人学者共同参与!阻止多种癌细胞扩散,这种新药潜力无穷

抗癌就意味着要杀死癌细胞。事实是,在癌细胞扩散到全身之前,阻止癌细胞移动也非常重要。近日,科学家们带了好消息,他们发现冷冻并杀死癌细胞是有可能的。这一研究于6月22日发表在《Nature Communications》杂志上。