Nat. Commun：抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌：多中心II期试验

三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的15%-20%，复发和转移风险较高，预后较差。由于缺乏有效的分子治疗靶点，目前标准治疗仍以化疗为主，但多数患者会快速产生耐药性。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)在晚期TNBC中显示出一定疗效，但其单药治疗的总体生存期获益有限。KN046是一种抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，能同时抑制免疫抑制和增强免疫效应，具有潜在优势。前期研究显示，KN046在多种实体瘤中显示出良好的疗效和安全性。该研究旨在评估KN046联合白蛋白结合型紫杉醇在初治晚期TNBC中的疗效和安全性。

方法

该研究采用多中心、开放标签、II期临床研究设计，旨在评估KN046联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性。纳入初治的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。采用KN046联合白蛋白结合型紫杉醇方案，其中KN046分为两个剂量组（3mg/kg和5mg/kg），白蛋白结合型紫杉醇固定剂量100mg/m2。KN046每2周给药1次，白蛋白结合型紫杉醇每周给药1次，每28天为一个周期。主要终点为客观缓解率和缓解持续时间，次要终点包括无进展生存期、总生存期等。

人群和基线特征

纳入患者为女性，年龄18-70岁。病理证实为局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌（ER<1%、PR<1%、HER2阴性）。允许接受过新辅助/辅助化疗，但需确保与上一次含紫杉类化疗间隔至少12个月，具有基线可测量的疾病，ECOG评分为0-1分。

研究结果

在25例可评估的患者中，客观缓解率为44.0%（95% CI 24.4%-65.1%）。疾病控制率为96.0%（95% CI 79.7%-99.9%），临床受益率为52.0%（95% CI 31.1%-72.2%），中位无进展生存期为7.33个月（95% CI 3.68-11.07个月），中位总生存期为30.92个月（95% CI 14.75-NE个月），PD-L1阳性患者的无进展生存期和总生存期均优于PD-L1阴性患者。

安全性分析

所有27例患者都发生了治疗相关的不良反应，其中3-4级不良反应发生率为66.7%，严重不良反应发生率为33.3%，导致停药的不良反应发生率为33.3%，导致死亡的不良反应发生率为7.4%，但与KN046无关。免疫相关不良反应发生率为48.1%，其中3-4级不良反应发生率较低。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少、脱发、转氨酶升高。大多数不良反应为血液学毒性和肝功能异常，且在支持治疗后可逆。

结论

KN046联合白蛋白结合型紫杉醇方案在一线治疗晚期三阴性乳腺癌中展现出良好的疗效和安全性，尤其对PD-L1阳性患者更为显著。KN046作为一种双特异性抗体，在一线治疗中展现了其优势，为晚期三阴性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。但是该研究存在样本量较小、缺乏对照组等局限性，因此需要在更大样本量的III期随机对照研究中进一步验证其疗效和安全性。鉴于初步结果，KN046联合白蛋白结合型紫杉醇方案值得进一步研究，有望成为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的一个新的选择。

原始出处

Li, Q., Liu, J., Zhang, Q. et al. The anti-PD-L1/CTLA-4 bispecific antibody KN046 in combination with nab-paclitaxel in first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer: a multicenter phase II trial. Nat Commun 15, 1015 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45160-y.