肝豆状核变性：AASLD多学科诊疗实践|指南解读

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson disease，WD），是一种先天性铜代谢障碍所致的以肝硬化和脑部病变为特征的遗传性疾病。临床表现为逐渐加重的锥体外系症状（如肢体震颤、运动迟缓、步态不稳等）、精神症状（如嗜睡、精神行为改变等）、肝硬化及肾功能损害表现（如黄疸、腹痛、血尿等）。部分患者还可出现角膜色素环（K-F环）。

大多数患有WD的儿童患者（小于18岁）患有肝病，而患有肝病的成人患者伴有或不伴有神经精神疾病。肝病的广谱性使临床诊断需要高度怀疑。对WD患者的一级亲属进行筛查可以识别出没有临床症状的受影响个体。他们最好被描述为“无症状”。然而，由于铜积累引起的一些器官损伤可能已经存在于无症状患者的肝脏和其他器官中。有器官损伤证据的未经治疗的无症状患者通常会进展为有症状的WD。因此，及时识别它们至关重要。一些无症状受影响的个体可能在详细检查系统时识别出WD的细微症状。

与WD相关的肝病可能变化很大，从无症状的生化异常到ALF。儿童可能完全无症状，偶然发现肝肿大或血清转氨酶异常。一些患者有类似急性病毒性肝炎的短暂临床疾病；其他人表现出与自身免疫性肝炎（AIH）难以区分的特征；还有一些人在肝活检或影像学检查中发现脂肪变性。在就诊时，许多人有慢性肝病的迹象，如慢性肝炎，或肝硬化的证据，无论是代偿性还是失代偿性的。临床上不明显的肝硬化伴门静脉高压引起的孤立性脾肿大也曾出现过。由WD引起的ALF约占所有ALF的3%，通常与非免疫（Coombs阴性）血管内溶血、凝血病、进行性脑病和肾功能障碍有关。

一些患者由于溶血出现短暂的黄疸发作，没有明显的肝衰竭或临床明显的肝病。患有明显AIH的儿童患者和推测患有AIH且对治疗不敏感的成人患者应进行WD评估，因为在这两种情况下均发现血清免疫球蛋白升高和可检测到的非特异性自身抗体。患有肝脂肪变性的儿童和青少年患者应进行WD评估，特别是如果他们的体重指数和腰围符合儿科标准。

WD的神经系统表现也极其多变，主要反映中枢神经系统（CNS）的损害。包括不自主运动、震颤、张力障碍性微笑和构音障碍在内的症状是由锥体外系受累引起的，但锥体束和小脑也会受累。大多数神经性WD患者也有潜在的肝病，但并非所有患者都有肝硬化。特定的ATP7B突变与神经系统表现的风险之间没有明确的相关性。WD的神经症状包括构音障碍、肌张力障碍、步态异常、共济失调、震颤、帕金森综合征和舞蹈病；癫痫发作很少发生。

许多患者同时具有一种以上的神经系统表现；神经特征会随着时间而改变。这些体征的发生率尚未使用一套标准进行系统评估。几个独立病例系列的总结表明，最常见的神经系统症状是构音障碍。步态异常（包括共济失调）、肌张力障碍、震颤和帕金森综合征也非常常见。抑郁、焦虑和轻度认知障碍通常先于明显的神经问题出现。WD的肌张力障碍可以是局灶性、节段性或全身性的；面部表情的局灶性肌张力障碍导致不自觉的微笑是相当常见的。震颤也可以在休息、姿势或动作时出现。被充分描述的红核扑翼样震颤震颤很少发生。表现为周围神经病变的感觉症状和虚弱非常罕见。 

• 任何原因不明的肝脏异常患者都应考虑WD。年龄本身不应成为排除WD诊断的依据。

• 任何患有与神经或精神疾病相关的不明原因肝病的患者必须排除WD。由专门研究运动障碍的神经学家进行评估可能是有利的。对于任何表现出WD精神病学或神经精神病学特征的WD患者，精神病学评估至关重要。

• 任何患有非免疫性溶血性贫血（包括急性血管内溶血）的ALF患者都应怀疑WD。这些患者需要紧急评估肝移植。

• 对表现出复发性自限性非免疫性溶血的患者进行WD评估至关重要。

• 在临床表现上，WD可能涉及肝脏和神经系统以外的器官系统（如肾脏、肌肉骨骼、心脏或内分泌系统）。

• 患有肝硬化或退化性肝硬化的WD患者应根据推荐指南进行原发性肝癌筛查和监测。在鉴别诊断不符合原发性肝癌严格放射学标准的肝脏肿瘤时，应考虑CCA。

• 孕前咨询应包括遗传咨询和孕期用药安全讨论，并应考虑未来母亲的健康。

• 妊娠期间应继续治疗WD。d‐青霉胺具有已知的致畸潜力；trientine的数据很少。临床经验表明，减少剂量的螯合治疗并在每三个月监测肝功能是另一种选择。锌是相对安全的；但是，如果未来的母亲在怀孕前改用锌，则应在怀孕前建立锌的临床稳定性。

• 母乳喂养尽管有其公认的好处，但在哺乳期母亲接受WD治疗时也会对婴儿造成潜在伤害。每种情况下都应该权衡利弊。

• 恢复正常铜平衡的有效治疗可能会改善WD的神经和精神特征。

• 辅助药物治疗可缓解神经系统WD的症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍和舞蹈病。 

• 具有持续或严重精神特征的WD患者，尽管接受了充分的WD治疗，仍可从精神药物治疗或咨询中获益。

• 因WD导致的ALF患者应立即接受肝移植评估和可能的肝移植。

• 由WD引起的ALI患者可能对药物治疗有反应或可能进展为ALF。他们需要早期移植转诊和评估。

• 肝移植后，没有必要进行专门针对WD的药物治疗。

• 肝衰竭和原发性肝癌是公认的WD肝移植适应症；然而，神经系统WD仍然是一个有争议的适应症。

• 确保遵守明确的WD治疗计划对于患者获得良好的治疗效果至关重要。定期临床评估和广泛的支持性方法（如果可能的话以团队为基础）是实现良好依从性的要素。对于怀疑不依从的患者，应增加监测频率。

• 患有WD和严重肝病的患者（无论其神经疾病的严重程度如何）可能会对强化医疗方案产生反应。他们需要肝移植评估作为后备。使用预后评分系统进行纵向评估可能有助于识别药物治疗可能成功的患者。

• 对药物治疗无反应或耐受的WD和晚期慢性肝病患者应立即考虑进行肝移植。

• 通过旨在去除或解毒铜的药物治疗过度治疗WD可能表现为血细胞减少或与血清铁蛋白升高相关的组织铁潴留。低血清铜和极低的24小时尿铜排出量证实了这一点。对于口服螯合剂而言，24小时尿铜排泄量与螯合剂给药剂量不成比例地低（低于治疗目标，具体为小于100 μg/24 h表明过度治疗。对于锌治疗，24小时尿铜小于20 μg/24小时提示过度治疗。一旦确认过度治疗，应减少剂量或短暂中断药物治疗，并进行密切随访以进行重新评估。

• 治疗失败可能发生在治疗开始期间或长期治疗期间。它会使任何WD药物治疗复杂化。必须排除并发疾病和不依从性。治疗失败的患者应修改药物治疗；然而，对于更晚期的肝病或肝功能衰竭，可能需要肝移植。

• 对于定期监测、肝脏生物化学和INR、全血细胞计数和常规尿液分析（尤其是使用D‐青霉胺或trientine进行螯合治疗的患者），应定期进行体检，至少每年两次。接受螯合疗法的患者需要定期进行全面的血细胞计数和尿液分析，无论他们接受治疗多长时间。

• 服用药物期间或暂时停药后（48小时）服用D-青霉胺或曲尼汀的患者应每年测量24小时尿铜排泄量，如果对依从性有疑问或调整了药物剂量，则应更频繁地进行测量。可以跟踪血清铜和铜蓝蛋白的趋势:非常高或非常低的血清铜或同时血清铜蓝蛋白异常高的血清铜。这些可能揭示了外源性铜摄入（高铜）或全身消耗（低铜和铜蓝蛋白）。 

• 新诊断为WD患者的一级亲属必须接受WD筛查。在有一个或多个WD个体的家系中，任何有WD症状或体征的人，无论关系密切与否，都应接受WD评估。可用的策略是ATP7B基因型评估和综合临床评估。

• 所有新确诊为WD的患者都应开始终身WD药物治疗。3岁以下儿童的治疗时间应根据器官损伤程度个体化。

• 有症状的WD患者的初始治疗应包括螯合剂（D‐青霉胺或曲尼汀）。Trientine的耐受性可能更好。

• 对WD无症状患者的治疗可以使用螯合剂（D‐青霉胺或trientine，剂量低于初始治疗剂量）或锌。

• WD向维持治疗过渡的适宜性包括治疗时间（通常超过1年）和对治疗的良好临床和生化反应。维持治疗可以是较低剂量的螯合剂（D-青霉胺或曲恩汀）或足剂量锌。

• WD患者应避免摄入含有高浓度铜的食物和水，尤其是在治疗的第一年。注册营养师的监督可能有助于避免过度限制饮食模式或对饮食过度焦虑。

• 无法保持足够营养摄入的WD患者需要饮食管理，包括补充配方以满足饮食需求，同时避免摄入过量的铜。安排知识渊博的营养师参与可能会有所帮助。

• 如果神经系统评估显示异常，应考虑对大脑进行影像学检查，最好是MRI检查，以确定基线状态并排除其他潜在原因。

• ATP7B突变的基因检测可作为常规评估的一部分。当生化检测不确定时，它可以提供诊断确认。这对于筛查先证者的一级亲属是有效的。

• 诊断评分系统可能有助于临床医生在不符合疾病经典描述的患者中确定或否定WD的诊断，也可用于WD的研究目的。

• 预后评分系统可能有助于确定成功药物治疗WD的潜力。随着时间的推移连续应用这样的分数对于提高准确性可能至关重要。

• 极低的血清铜蓝蛋白水平（《5 mg/dl）比中度低于正常水平更能提示WD的诊断。血清铜蓝蛋白本身不足以诊断WD。正常范围内的血清铜蓝蛋白不能排除WD的诊断。

• 在有症状的患者中，WD患者的基础24小时尿铜排泄量通常大于100μg/24h（1.6 μm ol/24h），但在无症状的个体或儿童中，大于40μg/24h（0.6 μm ol/24h）的较低参考值可能提示WD，因此需要进行临床相关性研究和进一步调查。

• 通过识别与WD一致的发现并进行疾病分期/分级，组织学肝活检有助于WD的诊断。它也可能提示肝病的替代或并发诊断。它可以定量肝组织铜。大多数患者肝实质铜含量超过》250 μg/g干重；仍高于正常值的较低含量出现的频率较低，但应提示进行其他确认性检测。在未经治疗的患者中，正常的肝铜含量（小于50 μg/g干重）几乎总是排除WD的诊断。肝组织的电子显微镜评估可能有助于WD的诊断，尤其是在儿科患者中。

• 一旦考虑WD，应进行详细的个人和家庭病史调查，并进行侧重于肝脏、神经和精神疾病证据的体检。评估应包括以下内容：肝脏生物化学；全血细胞计数和国际标准化比率（INR）；血清铜蓝蛋白和某些患者的血清铜；基础24小时尿铜排泄量；KF环的裂隙灯或光学断层扫描检查；神经学评估；以及ATP7B的分子遗传学研究。