Symplicity HTN-3 后时代：经导管去肾交感神经术（RDN）研究新进展及未来方向

MedSci题记：

著名的假手术对照试验---Symplicity HTN-3未得到阳性结果（经导管双侧肾动脉消融对顽固性高血压疗效存疑（SYMPLICITY HTN-3研究）），使得经导管去肾交感神经术（RDN）在顽固性高血压的治疗中备受质疑，实际上，在这项结果出来之前，真实世界结果也已经怀疑RDN的疗效了，见ESH 2013：去肾交感神经术真实世界结果令人失望。2年左右时间，各国指南也开始修正，将RDN出指南，如最新的英国共识声明：叫停去肾交感神经术临床应用。

然而，顽固性高血压是临床上头疼的难题，RDN让人看到曙光，虽然，这一曙光比较短暂。另外，RDN真的不行了吗？近期也有一些新的研究，开始得到一些令人初步兴奋的结果，如一些新的研究支持：Lancet：肾动脉交感神经消融术加标准化阶梯治疗能有效缓解顽固性高血压(DENERHTN研究），另外，一些“变种”手术也在研究之中，如Lancet：中央动静脉吻合术可能是顽固性高血压的创新性治疗方法(ROX CONTROL HTN研究），取得不错的疗效。相信，未来还会有新的研究，在“优化”RDN基础上，再看看是否确有疗效。

作者：卢成志　王丽

1.Symplicity HTN-3后思考
Symplicity HTN-3研究的失败无疑对RDN治疗信心满满的研究者和器械公司以沉重一击。研究者重新审视这项研究后发现该研究存在一些缺陷：
（1）降压药物使用不稳定：尽管Symplicity HTN-3研究要求稳定的降压药治疗，但是在筛选病人2-6周之前有22％的患者更换了药物，并且在基线与6个月的随访评估过程中还有39％的患者服用药物发生了变化；此外，RDN组与假手术组之间醛固酮拮抗剂和血管扩张剂的使用有明显的差异
（2）消融点减少：射频消融点仅为9.2±2.0，仅有84％的患者完成了120秒消融，明显的少于既往研究；
（3）消融不彻底：所有患者中仅有6％完成了双侧四个象限的消融，20％患者完成了单侧四个象限的消融，74％患者未完成四个象限消融；
（4）人种差异：26％患者为非裔美国人，非裔美国人比重明显高于既往研究；
（5）缺乏药物依从性监测：没有通过直接方法或尿液分析监测降压药服用依从性；
（6）缺少高血压专家：许多研究中心无高血压专家参与；
（7）术者缺乏经验：该研究共有88个研究中心的140医生参与，平均每位医生3例，因此操作者学习曲线影响是可能的；
（8）本研究仅限于美敦力公司SYMPLISITY 单极消融导管和发生器，不能代表其他器材的效果。

2.RDN目前研究概况
鉴于Symplicity HTN-3研究的局限性，学者们进行了进一步的研究。

2.1  研究设计方面改进

2.1.1  DENERHTN研究
该研究是一项在顽固性高血压患者中进行的前瞻性、开放标签的随机对照研究。由法国15个高血压管理中心完成。入选人群为18-75岁，接受吲达帕胺1.5mg,雷米普利10mg(或厄贝沙坦300mg)以及氨氯地平10mg/天，连续四周，通过动态血压监护证实为顽固性高血压。将入选人群随机1:1分配到RDN+标准阶梯降压治疗（SSAHT）与单独标准阶梯降压治疗组。2组均接受SSAHT治疗，即受试者的血压大于或等于135/85 mmHg，在后续的2-5个月内循序增加螺内酯25 mg/日、比索洛尔10 mg/日、哌唑嗪5 mg/日、利美尼定1 mg/日治疗。首要临床结局为6个月后的日间收缩压较基线的平均变化。安全性评价结局为去肾神经术导致的严重不良事件及6个月后肾小球滤过率较基线变化。6个月随访结果显示，日间动态收缩压较基线平均变化在手术组为-15.8 mmHg (95％ CI：-19.7~-11.9)，在对照组为-9.9 mmHg (-13.6~-6.2)；校正基线血压后两组差异为-5.9 mmHg [-11.3~-0.5, (P=0.0329)]。该研究证实了RDN加SSAHT治疗与单纯SSAHT治疗相比，更有效地降低顽固性高血压患者的血压，这有利于降低心血管不良事件的发生率。
DENERHTN研究避免了各种偏倚，两组患者均接受了标准化阶梯治疗、使用了Morisky用药依从性问卷（MMAS-8）评估用药依从性， RDN手术在经验丰富的介入医师指导下完成。在研究设计上远优于Symplicity HTN-3研究，具有更好的说服力。

2.1.2  Prague-15研究
这是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心实验，目的在于比较RDN与强化药物治疗（包括安体舒通）对真性顽固性高血压的影响。研究结果显示：RDN组和强化药物治疗组均能显著的降低血压，但两组之间无统计差异；尽管两组之间血压降低无统计学差异，但6个月后强化药物治疗组降压药物使用显著增加；强化药物治疗组有39％ 的不良事件发生，包括11％的高钾血症，13％抗雄激素效应，1例患者肾功能恶化；RDN组有23％不良事件发生，如8％肾动脉痉挛、水肿，4％穿刺处假性动脉瘤，以及1例肾动脉夹层需要支架植入；并且，强化药物治疗组，血肌酐水平显著升高，肌酐清除率显著降低。

2.2  研究人群选择
Symplicity HTN-3研究选取的研究对象为严重的顽固性高血压，而对于轻型的顽固性高血压患者的影响未知。基于此，Steffen等人探讨了RDN对日间平均动态收缩压在135-149mmHg和平均舒张压在90-94mmHg的轻度顽固性患者的影响。该研究使用Symplicity Flex导管，采用假手术对照的方式，将71例患者随机分为RDN组和假手术组，6个月后采用意向性治疗分析（ITT），RDN组24小时平均收缩压下降7.0mmHg（95％CI，-10.8~-3.2），假手术组下降了3.5mmHg（95％CI,-6.7~-0.2）（P=0.15）；采用符合方案集分析（PP），RDN组24小时平均收缩压下降8.3mmHg（95％CI，-11.7~-5.0），假手术组下降了3.5mmHg（95％CI,-6.8~-0.2）（P=0.042）。
尽管该研究意向性治疗分析和符合方案集的结论不一致，但在一定程度上说明RDN是有望治疗轻度顽固性高血压的，需要进一步的研究证实。

2.3  消融效果的研究
目前对肾动脉血管壁的接触程度，消融深度、部位以及消融能量输出大小仍然无明确的解释。近期发表于欧洲心脏杂志的Symplicity HTN-3事后分析显示RDN术后6个月时诊室收缩压降低程度与手术过程中消融方法有关，双侧肾动脉均在四个象限多点消融者，收缩压降低较多。并且，肾动脉消融效果与消融点的个数呈“依赖性”。
动物研究表明对靠近肾脏的肾动脉侧枝血管进行消融，肾去甲肾上腺素溢出率明显增加，肾外侧枝血管消融增加射频消融的效力可能与侧枝肾动脉交感神经分布丰富、侧枝血管交感神经靠近肾动脉管腔有关。
另外，射频消融能量来源于温度损伤，采用射频消融能量仅能达到3-4mm的损伤深度，这种程度只能达到交感神经的部分损伤。鉴于这个原因，学者们开始改进消融策略，比如将射频消融导管消融肾动脉远端血管，或者改进肾动脉消融设备。
为了更好的进行肾动脉消融，学者们对消融设备不断改进。各种新的消融设备层出不穷，给临床研究带来了新的希望。目前研究的消融电极多为单电极，需要多次螺旋放电，增加手术操作时间，增加患者的疼痛感，因此多电极系统，如，Enlig HTN导管，允许4点同时放电，及Oneshot利用灌注球囊系统，表面有螺旋形电极，只进行1次治疗，可大大减少手术时间；目前的SYMPLICITY系统要求肾动脉内径≥4mm,目前正在试用独特的低压OTW球囊系统（Vessix V2），表面有双极RFA电极，消融时间30秒，可消融直径小于3mm的肾动脉。此外，除了目前常用的射频能量外，现在正在应用超声消融（如PARADISE、TIVUS及Kona系统），初步结果也令人满意。另外，也考虑应用微导管注射神经毒素，如长春新碱，可使神经坏死，起到神经交感阻断的作用，目前已发展特殊的以球囊为载体的微注射器系统（如Bullfrog 微输注导管，130um的微针及保护性球囊系统）。

3.未来研究方向

3.1  严格控制适应症及其扩展：首先要严格顽固性高血压的定义。顽固性高血压应在具有高血压专业筛查能力的医院以及有经验的专业医生的诊断评估后，按照指南的筛查条件确定为真性顽固性高血压，对有适应证的患者在高血压专家、介入性专家等多方讨论下方可推荐RDN。

3.2  选择经验丰富的中心：除了理想人群，进行RDN也需要理想的中心。理想的RDN中心应当有丰富的高血压管理经验，有足够的临床和技术水平除外继发性高血压，制定合理的降压方案，能够进行患者的长期随访和观察。最好应当具有包括肾内科、泌尿科、内分泌科等科室进行综合管理。实施RDN技术的医院应具有介入治疗准入资质，包括了冠状动脉介入、肾动脉介入及射频消融治疗。同时可以担负起培训的任务。不仅如此，必须具备RDN治疗的丰富经验。此外，在进行RDN时还应采用理想的器材，使用经过临床研究证实安全有效的消融导管采用的RDN设备和导管，应通过国家相关管理机构认证批准。

3.3  消融设备的改进：应鼓励原创的新型RDN设备的研发和临床研究，杜绝盲目开展过度治疗的行为，最大程度保证临床研究的严谨和患者的安全。

3. 4  消融能量的多样化：除了射频消融能量之外，超声消融、化学消融的效果也是得到了很好的证实。

3. 5  开展大规模高质量的RCT：评估RDN的安全性及有效性，效果的持续性。

4.总结
RDN对心血管疾病，主要是顽固性高血压的研究方兴未艾，希望今后有更好的应用前景。目前对该项技术应该采取积极审慎的态度，既不能盲目开展，又不能踌躇不前。应当积极开展RDN相关的临床研究，观察RDN治疗近期和长期的疗效和安全性。同时也需要对该项技术本身进行研究。例如消融方法的探索，消融导管的改进，消融介质的改进等，可以进一步增加该项技术的安全性和有效性。选择理想患者，建立理想中心，使用理想器材，从而促进RDN稳健规范的开展。

参考文献
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