新冠病毒沿神经一路侵袭，解释了阳后的眼部不适和多器官症状
2023-01-07 生物探索 生物探索 发表于上海
新冠感染眼部后，会诱发促炎症细胞因子以及趋化因子水平的升高，从而造成眼部不适以及视网膜炎症，甚至导致视力模糊和深度感知下降。
导语：近期，有很多人表示，感染新冠病毒后，出现眼部酸痛、红肿、流泪甚至视物模糊等症状，一部分人被确诊为病毒性角膜炎。从新冠感染或症状发作后的15天至2个月的时间，最易出现眼部症状。那么，这种眼部不适与新冠病毒有何关联？Nature communications发表的研究证实新冠病毒不仅表现出眼部趋向性，还能通过各种方式进入宿主眼睛，沿神经一路侵袭，导致眼部和多器官症状。
口罩可阻断呼吸道病毒传播，但是眼部感染怎么预防？
Omicron是全球主要流行毒株，它的感染带来了全身性症状。The lancet曾发布过一项大型前瞻性观察研究，对6.3万名新冠病毒感染者症状进行了量化。结果发现感染Delta最常报告的症状是流鼻涕（81.6%）、头痛（77.9%）、打喷嚏（70.7%）、喉咙痛（60.8%）和嗅觉丧失（52.7%）；感染Omicron最常报告的症状是流鼻涕（76.5%）、头痛（77%）、喉咙痛（70.5%）、打喷嚏（63.3%）、持续咳嗽（49.8%）)和声音沙哑（42.6%）；与Delta相比，Omicron主要累及上呼吸道，降低了嗅觉丧失发生率（52.7% VS 16.7%）和住院率（2.6% VS 1.9%），提高了喉咙痛发生率（60.8% VS 70.5%）；在眼部不适方面，即使接种过疫苗，仍有24.8%-27.7%的新冠感染者会出现症状。
图1 新冠感染者主要症状表现（图源：[1]）
呼吸道病毒如D亚群腺病毒和H7亚型流感病毒，已显示出眼部趋向性并导致人类眼部疾病。眼部粘膜直接暴露于传染性气溶胶，因此眼睛被认为是新冠病毒的潜在传播途径。意大利的一项横断面研究报告称，91名新冠感染患者中有52名的结膜拭子中存在病毒RNA，在重症患者中检出率更高；在中国和巴西进行的其他横断面研究以及尸检，也报告了在患者的结膜拭子或房水中检测到病毒RNA；新冠病毒可以感染人胚胎干细胞衍生的眼部上皮细胞和人结膜上皮细胞；动物实验中，通过结膜感染新冠病毒的恒河猴，出现了轻度新冠肺炎。因此，需要研究眼睛是否可以作为主要或次要的新冠病毒感染点，以指导针对新冠病毒传播的预防或治疗策略。
动物模型证实新冠病毒沿神经侵袭，引起视网膜炎症
2022年12月12日，Nature communications发表了一项题为“Ocular tropism of SARS-CoV-2 in animal models with retinal inflammation via neuronal invasion following intranasal inoculation”的研究。此项研究由韩国化学技术研究院、韩国生物科学与生物技术研究院、澳大利亚亚格里菲斯大学和悉尼大学的联合研究团队主导，使用K18-hACE2转基因小鼠和野生型叙利亚仓鼠评估新冠病毒的眼部趋向性和眼部传播的可能性。
图1 研究成果（图源：[1]）
01 新冠病毒可将眼睛作为感染目标，主要攻击视网膜神经节细胞
为了研究K18-hACE2小鼠眼部疾病是否是新冠病毒感染造成的，研究人员使用104 PFU新冠病毒（GISAID：EPI_ISL_407193）鼻内感染小鼠。通过观察感染后天数小鼠的体重、存活率、眼部/肺部/脾脏/脑部的病毒滴度，发现小鼠眼睛中存在新冠病毒，新冠病毒通过视网膜神经节细胞感染小鼠眼睛，且无性别特异性。
02 新冠病毒感染产生视网膜组织病变和炎症反应
研究人员通过对小鼠眼部组织病理学和炎症分析发现：新冠病毒感染使视网膜厚度显著增加1.62倍，诱导浸润性炎症细胞在神经节细胞、内核层和外核层中大量积累。与肺部相比，大脑中促炎细胞因子和趋化因子的水平显著增加，肺部病毒载量与眼部病相当。这些发现表明，新冠病毒鼻内感染导致小鼠视网膜炎症，促进了促炎细胞因子和趋化因子的产生。但是，新冠病毒感染引起的视网膜炎症不会加重视网膜退化或视力丧失。
03 新冠病毒通过三叉神经和视神经感染眼睛和大脑，造成多器官病变
新冠病毒是如何从鼻内感染到侵占大脑和眼睛的呢？研究者通过不同途径（鼻内、气管内、脑内、眼部和静脉注射）向小鼠注射了104 PFU的新冠病毒，并在感染后的第三、六天评估不同部位的病毒载量。结果发现最先死亡（注射第二天）的是脑内注射小鼠，并在眼球、大脑、三叉神经和视神经中发现了病毒RNA拷贝，肺中病毒RNA的拷贝数相对低于其他组织中的拷贝数。表明病毒可以通过三叉神经和视神经从大脑迁移到眼睛；鼻内注射小鼠眼部的新冠病毒RNA水平约在感染后的第三到六天显著增加，同时监测到三叉神经和视神经中与大脑、眼睛内相似水平的病毒滴度，说明病毒可以通过三叉神经和视神经从鼻腔传播到大脑和眼睛；气管内注射第六天在眼球、大脑、三叉神经和视神经中也检测到病毒RNA滴度增加，表明病毒通过三叉神经和视神经从肺传播到眼睛和大脑。
由于视神经和三叉神经连接大脑和鼻腔，鼻内感染的新冠病毒通过三叉神经和视神经传播到大脑和眼睛，造成多器官的病理性改变。但是，这种传递是单向性的，即眼部感染并不会引起中枢和肺部的感染。
综上所述，新冠感染眼部后，会诱发促炎症细胞因子以及趋化因子水平的升高，从而造成眼部不适以及视网膜炎症，甚至导致视力模糊和深度感知下降。此外，新冠病毒存在眼部趋向性，能通过三叉神经和视神经组成的网络，从肺部传播至大脑和眼睛。
参考资料：
[1]Menni C, Valdes AM, Polidori L, et al. Symptom prevalence, duration, and risk of hospital admission in individuals infected with SARS-CoV-2 during periods of omicron and delta variant dominance: a prospective observational study from the ZOE COVID Study. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1618-1624. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00327-0. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35397851; PMCID: PMC8989396.
[2]Jeong GU, Kwon HJ, Ng WH, et al. Ocular tropism of SARS-CoV-2 in animal models with retinal inflammation via neuronal invasion following intranasal inoculation. Nat Commun. 2022 Dec 12;13(1):7675. doi: 10.1038/s41467-022-35225-1. PMID: 36509737; PMCID: PMC9743116.
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