【ASH继续教育】异基因造血干细胞移植的Frailty评估和老年评估

Frailty评估和老年评估

异基因造血细胞移植(HCT)是许多血液系统恶性肿瘤的治愈性治疗，但其发病率和死亡率较高。越来越多的老年人正在接受HCT，但目前的移植前评估可能忽略老年人面临的独特脆弱性，而肿瘤特异性的老年（geriatric）和frailty评估可提供老年人的全面评估，有助于与患者更好地权衡HCT的风险，并指导个性化的优化策略，以最大限度地减少脆弱性。

2023年ASH继续教育项目发表一篇文章，解读了异基因造血干细胞移植中老年评估的七个方面及Frailty模型。

学习目的

1、描述老年评估涉及的领域。

2、使用标准化措施来评估HCT受者的脆弱性。

临床案例

患者是一名71岁女性，患有复杂核型急性髓系白血病。开始使用维奈托克和阿扎胞苷治疗，后获得完全缓解，继续进行减低强度相合无关外周血异基因造血细胞移植(HCT)。按照机构标准接受HCT评估，包括老年评估。

HCT的老年和frailty评估

HCT是许多血液系统恶性肿瘤的根治性治疗方法，但也具有显著的发病率和死亡率风险。随着疾病治疗、移植技术和支持措施的进步，越来越多的老年人正在接受HCT。目前对是否符合HCT标准进行的评估是标准化的，并不分年龄，从而忽略了老年人面临的独特脆弱性。由于缺乏对老年人的标准化评估，因此医师常会武断地确定老年人是否适合接受HCT。

肿瘤特异性老年和frailty评估可为老年人提供深入的评估，在HCT中有越来越多的证据基础。这些评估有助于更好地权衡HCT的风险，并指导个性化的优化策略。老年评估驱动的干预措施在非移植老年肿瘤人群中已减少毒性和死亡。但这些评估手段没有评估的一个领域为最近发表的移植生态系统。本文重点关注老年和frailty评估，并涉及可纳入临床实践的模型；关于照护模式及干预措施的深入讨论不在本文讨论范围之内。

老年评估

肿瘤特异性老年评估通常包括7个领域(表1)。实用老年评估(Practical Geriatric Assessment)是一项旨在克服实施障碍的简明工具，为更深入评估接受强化治疗(包括HCT)的老年人的脆弱性奠定了基础。以下总结了HCT中使用的标准化措施。

合并症

标准HCT评估包括合并症评估，最常用的是造血细胞移植合并症指数(HCT-CI)。该工具计算合并症和器官功能的加权评分，可预测非复发死亡率(NRM)和总生存期(OS)。最初在年轻患者队列中进行了验证，并进行了更新，将实际年龄与合并症年龄指数(comorbidi -age Index)纳入其中。该工具在60岁以上患者中的优势仍不确定，且还有待于随着HCT的最新进展(如后置环磷酰胺预防移植物抗宿主病)进行验证。

身体功能

包括两类身体功能指标：患者报告的指标和客观指标。

患者报告的指标

日常生活活动能力量表(ADL)和工具性日常生活活动能力量表(IADL)。日常生活活动是一个人需要独立照顾自己的活动，IADL是在社区中独立生活所需的活动。这些指标受损常见于HCT前的老年人，ADL和IADL受损的报告率分别高达42%和50%，表明在HCT之前，大多数老年人需要外人帮助来照顾自己或生活在社区中。多项单中心研究显示，ADL和(或) IADL受损的老年HCT受者NRM升高、OS降低、无进展生存期降低；但未能在多中心回顾性研究中得到验证。

健康相关生活质量(QOL)。高达42%~64%的老年人在HCT前身体功能低下，与较差的生存结局相关；这些发现也见于成年患者，提示患者报告的身体功能可提供观察患者功能的另一个视角，而其他方面未捕捉到这一视角。但这些研究采用了不同的测量方法。有的指标侧重于健康相关生活质量方面的身体功能，例如SF-36简表，而其他指标（例如国际身体活动问卷），侧重于活动水平。美国国立卫生研究院批准的患者报告结局测量信息系统(PROMIS)旨在通过标准化患者报告指标的收集和报告，来克服这一差异。

客观指标

身体功能的客观指标不受研究者回忆偏倚的影响，并且可能更准确和可重复性地测量患者的身体功能，但相关指标与移植后的生存期并不一致，研究的指标范围介于跌倒风险评估到心肺健康。例如，尽管6分钟步行试验(6MWT)可评估心肺功能，但无法预测移植后的存活率。然而，研究表明，移植后早期的6MWT下降可识别生存风险不佳的患者。此外，这些包括成年患者的研究发现，大多数患者的评分低于年龄匹配的正常人，这一发现增加了对更能预测结局的且专门针对成人(或老年)血液系统恶性肿瘤患者的阈值的需求。

老年特异性客观身体功能指标显示，在HCT前有3%~45%的老年人存在损伤；相关指标包括4米步速（4-meter gait speed）、起立行走计时(timed up-and-go，TUG)和简易体能状况量表(short physical performance battery，SPPB)。4米步速是对4米以上步态的计时测量；TUG是一种评估步态和平衡的计时测量方法；SPPB评估身体功能的3个组成部分：平衡、步速和下肢力量。4米步速慢与OS降低相关；关于异常TUG和HCT后生存结果之间的相关性，目前的报告不一；关于HCT中SPPB的预后数据有限，但强化疗前SPPB低的老年AML患者生存期较差。

心理健康

肿瘤患者的抑郁和焦虑发生率增加，HCT受者也不例外。老年肿瘤患者未受控制的抑郁和焦虑与治疗依从性差、健康相关QOL和生存期下降及住院时间延长相关。但这些精神卫生障碍往往被忽视，多达56%的老年在HCT前存在未受控制的抑郁或焦虑。

目前使用的工具侧重于患者报告的指标，对于未受控制的抑郁或焦虑对移植结局的影响，研究结果不一致，差异的部分原因可能是所用的测量方法不同。患者健康问卷(Patient Health Questionnaire, PHQ)可评估抑郁症状，但存在局限性，其关注的症状老年人可能没有出现，且不评估焦虑。医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale)等评估焦虑和抑郁的指标，还有其他评估全球精神卫生的指标，包括精神卫生量表和SF-36。其中只有SF-36心理健康总评与移植后OS降低相关。PROMIS测量有助于减少所使用度量的可变性。

认知

认知障碍的风险随着年龄的增长而增加，HCT前的老年人中高达20%可见认知障碍。目前有许多筛查认知障碍的工具，包括从MiniCog（由画钟和回忆3个单词组成）到蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)，涵盖了8个认知功能领域，MoCA可检测到轻度认知障碍等细微的认知变化，因此MoCA可以识别谵妄等并发症风险增加的患者，并从额外支持中获益。在一项对接受自体或异基因HCT的成人进行的单机构研究中，MoCA无法预测移植后结局，但该结果外推到老年人的情况有限。但在一项多中心回顾性研究中，由6项祝福定向-记忆-集中测试(6-item Blessed Orientation-Memory-Concentration Test)确定的认知受损与OS降低相关。

营养

营养不良导致老年人在许多医疗程序(包括HCT)中生存不良的风险增加。在接受HCT之前，高达36%的老年人营养不良，76%存在风险；且营养不良回在移植后6个月内增加。在老年HCT人群中调查了营养不良的各种指标，其范围从简单的测量，如血清白蛋白到更广泛的测试，如围手术期营养筛查（Perioperative Nutrition Screen）和微型营养评估(Mini-Nutrition Assessment，MNA)。围手术期营养筛查重点关注减重、体质指数和经口摄入量，而MNA（含6项目）则包括神经精神和身体因素；这些指标的低评分与移植后较差的生存率相关。

多重用药和可能的不适当用药

多重用药的定义各不相同，介于≥5种药物到≥9种药物，但多重用药的问题是相同的：不良事件和药物相互作用的风险增加。移植后的药物治疗方案较为复杂，包括治疗指数较窄的药物，以及依从性差可能导致严重和长期后果，如急性和重度慢性移植物抗宿主疾病(GHVD)。无论年龄和合并症如何，HCT前多重用药均与较低的OS相关。研究显示老年人HCT前接受药物治疗的中位数为7种，因此需要持续努力减少处方，并研究其对HCT相关结局的影响。

老年人还面临药物不良反应的风险增加，可能会掩盖潜在获益。有资源有助于识别这些所谓的潜在不适当药物，例如美国老年学会的Beer标准(American Geriatric Society Beer’s Criteria)，其中一些药物常在HCT期间使用(表2)。近50%的老年人在HCT之前或期间服用可能不适当的药物，与移植后生存率较低和重度毒性增加相关。

社会支持

在移植后早期，HCT受者被要求搬迁到离移植中心较近的地方，并有一个家居陪护。在此期间，甚至在回国后，许多人仍在接受免疫抑制治疗，导致感染风险增加，因此许多人将自己孤立起来以降低风险。然而，社会隔离可使老年人面临更多问题的风险，包括痴呆。此外，家居陪护还有其他责任或负担，例如孩子们通常有其他的责任（比如工作或他们自己的家庭），配偶或兄弟姐妹可能有疾病或身体虚弱。目前只有少数研究评估了社会支持对老年人HCT结局的影响。移植后大多数老年人报告社会支持不足和社会幸福感下降。

Frailty指数

目前存在两种frailty指数模型，但理论构建不同。

Fried Frailty指数

Fried Frailty指数将患者分为frail、prefrail或fit，该指标包括患者报告的3项指标(体重减轻、能量、体力活动)和2项客观指标（握力、步速)(表3)。在接受HCT的老年人中，多达1/4的人为frail，超过一半的人为prefrail。虽然Fried Frailty指数并不能一致地预测老年人的OS，但对成人HCT受者进行的一项研究表明，Frailty可预测重度或危及生命的非血液学毒性和死亡率的风险增加。

累积Frailty指数

累积Frailty指数侧重于健康缺陷的累积影响，包括症状、合并症、实验室检查值和残疾，与一般老年人群的住院率和生存率相关。还需要进一步研究来了解该模型在评估HCT受者方面的优势。

临床案例（续）

患者的标准HCT评估显示冠状动脉疾病病史、室上性心动过速、超声心动图正常，以及用力呼气量低和肺一氧化碳弥散量低。HCT-CI评分为4分。老年评估显示有其他领域的脆弱性。患者自诉身体功能低下，存在异常TUG和低6MWT。PHQ-9发现严重的抑郁症状，PROMIS焦虑量表未显示焦虑症状增加。MoCA提示轻度认知功能障碍。对其用药情况进行检查后发现，患者在服用12种药物，其中使用可能不适当的药物唑吡坦。

老年医学与HCT进行整合的模型

将老年医学和老年医学原则整合到老年肿瘤患者的治疗中有不同的治疗模式，并且已经显示移植和非移植患者的治疗结局改善(表4)，且该整合也可能使经历加速衰老的年轻HCT受者获益。但每个医疗系统都有独特的需求，最好通过不同的医疗模式来解决。在这些模型中，可通过患者报告的工具、客观指标和临床评估的组合来完成评估。

多学科会诊

在HCT前评估老年人时，由来自其他学科(如老年病学、物理治疗、职业治疗、社会工作者或精神病学)的医务人员参与的会诊可能较为理想。对于患者而言，该模型可能需要多次就诊或花费较长的会诊时间，但与传统的老年综合评估一致。该模型需要更多的资源，但在单机构的回顾性研究中已证明可改善OS和NRM。这些会诊通常是咨询会诊，对患者进行评估，提出建议，并由治疗的血液科医师/移植科医师制定最终的治疗计划。这种方法的一个局限性在于，由于资源有限，这些会诊可能侧重于移植前的评估和优化，但也需要为移植后的老年患者提供支持。但其好处在于扩大了患者的可及性。该模型可纳入对老年人进行的标准机构性HCT评估，或通过使用老年病学筛查工具来识别高危患者来作为转诊。

HCT门诊纳入老年科医生

另一种模式是将老年科医师纳入HCT门诊，可通过两种方式实现：1)共同医疗，2)嵌入式医疗。两种模式都可为老年HCT受者提供纵向老年病学支持，包括移植后出现的新发老年综合征。共同照护模式包括老年科医生和移植科医生之间的医疗管理分工，可能在不同的办公室，有不同的支持人员。嵌入式模式包括一名与移植团队在同一办公室的老年科医生，但他可能扮演咨询角色。

初级老年血液科医师/移植医师

另一种模式是由一名老年血液科医师/移植科医师作为患者的主要提供者。在这一模式中，主要医务人员在移植前评估患者，在移植前和移植后处理老年综合征，并在合适的情况下调整治疗方案。但该模型受限于接受过老年医学培训的血液科医师/移植科医师的数量。

临床案例（续）

基于老年评估发现的脆弱性，患者在HCT前接受了物理治疗以增强肌力和改善身体功能，以及精神科治疗以管理抑郁症。停用唑吡坦并试用褪黑素。通过HCT，患者身体功能在TUG和自我报告中都有改善，抑郁症状也有显著改善。除1次计划的3日住院外，在门诊完成了大部分移植治疗。移植后患者的6MWT最初下降，但在+ 100天恢复。向患者及其陪护提供了关于药物更改的书面说明。不幸的是患者在第180天复发，挽救治疗过程中并发反复感染。患者最终出现疾病进展，随后转入临终关怀医院，并于移植后1年去世。

总结

老年和frailty评估可发现常规HCT评估未能捕捉到的老年HCT候选人的脆弱性，脆弱性可导致患者发生不良结局的风险增加，而肿瘤特异性老年医学评估可指导干预措施，以最大限度地减少脆弱性。不同的医疗模式可将老年医学应用于HCT评估。未来的研究需要调查使用老年评估来选择预处理方案和强度，以及老年评估驱动的干预措施对移植后的生活质量和毒性的影响。

参考文献

Jayani RV.How old is too old? Frailty and geriatric assessments of older patients undergoing allogeneic HCT.Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2023 Dec 8;2023(1):709-714. doi: 10.1182/hematology.2023000457.