Oncogene:前列腺癌中雄激素受体剪接变异体-7(AR-V7)对第二代雄激素受体信号抑制剂耐药中的作用

2020-10-15 AlexYang MedSci原创

截短了的雄激素受体剪接变异体-7(AR-V7)在前列腺癌生物学中的作用是一个未解决的问题。它是简单的第二代雄激素受体信号抑制剂(ARSi)如醋酸阿比特龙(Abi)和恩杂鲁胺(Enza)耐药的标志,还是

截短了的雄激素受体剪接变异体-7(AR-V7)在前列腺癌生物学中的作用是一个未解决的问题。它是简单的第二代雄激素受体信号抑制剂(ARSi)如醋酸阿比特龙(Abi)和恩杂鲁胺(Enza)耐药的标志,还是通过与其配体无关的转录活性成为致死性耐药的功能驱使因子?

最近,有研究人员为了解决这个问题,在一系列独立的患者来源的异种移植(PDXs)中评估了ARSi的耐药性和遗传可能性以及全长AR(AR-FL)与AR-V7的表达之间的相关性。虽然所有PDXs都缺乏PTEN表达,但对TP53、RB1、BRCA2、PIK3CA或MSH2的突变,或SOX2或ERG的表达和ARSi抗性则没有共性特征。AR-FL单独表达升高就足以引起Abi而非Enza耐药,即使AR-FL是功能增益(GOF)突变也是上述情况。Enza耐药性始终与AR-V7表达增加相关。另外,研究人员还评估了使用CRISPR-Cas9单独或联合敲除AR-FL或AR-V7的Abi-/Enza耐药性LNCaP-95细胞的体外和体内生长反应情况。

最后,研究人员将这些生长反应与RNAseq分析相结合,阐释了AR-FL和AR-V7依赖的转录互补都是Abi/Enza耐药性所需要的。

原始出处:

Yezi Zhu, Susan L. Dalrymple, Ilsa Coleman et al. Role of androgen receptor splice variant-7 (AR-V7) in prostate cancer resistance to 2nd-generation androgen receptor signaling inhibitors. Oncogene. Sep 2020

 



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