Cell Death Dis:ALDOA通过Oct4/DUSP4/TRAF4通路诱导肺癌细胞获得干细胞特性

2020-04-03 MedSci原创 MedSci原创

恶性肿瘤的复发及转移会导致患者的不良预后。与典型癌细胞相比,癌症干细胞被视为具有自我更新能力及全能性的癌细胞亚群。癌症干细胞是癌症治疗中的重要问题。耐药性作为癌症治疗过程中的重要问题,也涉及癌症的干细

恶性肿瘤的复发及转移会导致患者的不良预后。与典型癌细胞相比,癌症干细胞被视为具有自我更新能力及全能性的癌细胞亚群。癌症干细胞是癌症治疗中的重要问题。耐药性作为癌症治疗过程中的重要问题,也涉及癌症的干细胞特性。

在本研究中,研究人员发现ALDOA(醛缩酶A)的表达水平与肺癌化疗药物的IC50值显著相关。ALDOA过表达会导致肺部肿瘤球显著增大。IPA分析结果显示POU5F1(Oct4)是调控ALDOA的主要转录因子。在收集的肿瘤球细胞中,ALDOA、Oct4及干性标记物均为高表达。DUSP4和TRAF4是ALDOA-Oct4通路的主要的下游靶标,敲低这些分子可大大降低肿瘤细胞的干性水平。

此外,研究人员发现miR-145能够靶向Oct4的3'-UTR区,且受ALDOA的调控并参与糖酵解及代谢重编程。此外,研究人员构建了ALDOA的几种突变(这些突变会破坏其酶活性),研究结果显示突变的ALDOA仍然能够显著诱导体外肿瘤球的形成及体内的致瘤反应,提示ALDOA介导的肿瘤球的形成与其酶活性无关。免疫组化分析显示,ALDOA和TRAF4或DUSP4的组合与移植瘤模型及癌症患者较差的总体生存率呈正相关。

以上研究结果揭示了ALDOA可以通过抑制miR-145的表达,激活Oct4转录进而诱导癌细胞的干性功能。这些发现也为通过调节肺癌干细胞来增强肺癌患者的化疗效果提供了新的治疗策略。

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