“篮子试验”在难治性肿瘤精准治疗中的应用
2017-07-03 秦保东 焦晓栋 臧远胜秦保东 焦晓栋 臧远胜 中国医学论坛报
撰写 | 秦保东 焦晓栋 臧远胜 （上海长征医院）随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型认识也不断加深，肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代。随之而来的是，肿瘤分类并不仅仅再局限于肿瘤部位与病理形态，而且要结合肿瘤患者分子分型特征如肺癌中EGFR突变、乳腺癌Her2扩增等，基于特定分子表型给予相应的靶向治疗
秦保东 焦晓栋 臧远胜 （上海长征医院）
随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型认识也不断加深，肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代。
随之而来的是，肿瘤分类并不仅仅再局限于肿瘤部位与病理形态，而且要结合肿瘤患者分子分型特征如肺癌中EGFR突变、乳腺癌Her2扩增等，基于特定分子表型给予相应的靶向治疗已成为当前晚期肿瘤治疗的首选方案，那么对不同瘤种携带同一基因表型的患者是否也可以采用相同的或相似的靶向治疗策略呢？为了回答这个问题，肿瘤精准医学时代诞生了一类新的临床试验类型即“篮子试验”。
“篮子试验”的出现，对肿瘤治疗有着划时代的意义，肿瘤治疗不再被传统的发病部位或病理类型所限制，而是加入了肿瘤基因遗传背景与分子分型，真正在临床实践中实现精准医学的理念。
1 “篮子试验”定义
在新的肿瘤基因组学指导下，2014年美国癌症研究学会（AACR）提出肿瘤精准治疗时代的一类创新性临床试验即“篮子试验” (Basket Trial)。
“篮子试验”是将针对某个特定分子事件如基因突变、融合、扩增等的药物比喻为篮子，将带有这种相同分子事件的不同瘤种放进同一个篮子里进行临床试验； “篮子试验” 本质是II期临床试验，通过对同一分子事件进行管理，使得带有相同靶点的不同瘤种患者都能用同一种靶向药物进行治疗，实现肿瘤异病同治。
传统II期临床试验主要围绕回答某一个药物是否在某一个特定肿瘤中具有疗效，其仅限定于某一个特定的肿瘤； 而”篮子试验”往往限定于一个或多个特定的基因突变类型，基于多个瘤种，主要回答某一个特定的靶向药物是否在所有或某些带有特定基因突变的肿瘤患者中有效。
2 “篮子试验”对难治性肿瘤的治疗探索
尽管随着肿瘤治疗策略的快速更新发展，肿瘤患者的生存获益得到不断地改善，但实际临床中仍存在很多难治性肿瘤患者包括常见恶性肿瘤多线治疗进展后所处的难治状态以及无指南推荐标准治疗方案的少见恶性肿瘤。由于缺乏大规模临床试验数据的循证支持，临床上面对这类难治肿瘤临床治疗策略的选择常常举步维艰，如何为难治性肿瘤寻找到有效的治疗方案已成为当前肿瘤临床实践中的一个难点，而“篮子试验”有望突破难治性肿瘤的治疗瓶颈。
最具代表性是针对BRAF V600E突变的”篮子试验”，威罗非尼（vemurafenib）是口服BRAF抑制剂，能够有效的选择性抑制BRAF V600突变，当前已批准威罗非尼用于BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤治疗中[1]。癌症与肿瘤基因图谱（TCGA数据库）显示，BRAF V600E突变同样存在于其它非黑色素瘤种中包括结肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等[2]，以往的研究也证实约50%的非黑色素瘤种中存在BRAF V600E基因突变，突变发生率约为5%，该基因突变与转移性结肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤恶性程度以及患者预后等密切相关[3， 4]。
基于”篮子试验”的理念，Hyman DM等研究者纳入了122例携带BRAF V600E基因突变的上述瘤种患者，所有患者入组时均无标准方案可选，给予威罗非尼治疗，结果显示，在19例多线治疗后无标准方案可用的NSCLC患者在接受威罗菲尼治疗后，42%患者疗效评估为部分缓解（PR），中位无疾病进展生存（PFS）期达到7.3个月，66%患者生存期超过12个月；而在26例难治性结肠癌患者中，给予威罗非尼联合西妥昔单抗治疗后，69%患者评估为稳定（SD），4%患者达到PR；在胆管癌患者中，12%患者达到PR，50%评估为稳定；除了这些经多线治疗后处于难治性状态的常见恶性肿瘤外，研究者还发现在14例带有BRAF V600E突变的少见肿瘤如Erdheim-Chester病及郎格罕细胞组织细胞增生症中，经威罗非尼治疗5.9月后，客观缓解率（ORR）为43%，其中1例达到完全缓解（CR），5例为PR，8例SD，无患者疾病进展，该试验结果2015年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）[5]。
除了BRAF V600E突变外，另一项针对ALK基因突变的CREATE（A8081013）试验正在研究进行中，已知ALK基因突变是NSCLC中重要的驱动基因，针对该靶标的克唑替尼的疗效较佳，但以往研究发现ALK基因突变与透明细胞肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、间变大细胞淋巴瘤等发生密切相关。CREATE试验即是一项包括上述难治性肿瘤的“篮子试验”，纳入了携带ALK及(或)MET基因异常的上述6个瘤种的患者，给予克唑替尼治疗，评估治疗效果，目前该临床试验研究结果尚未报道[6]。
除了如上述仅针对BRAF V600E或ALK基因突变的单个篮子“篮子试验”外，当前同样开展同时涵盖多个基因的“篮子试验”，其中最著名的是MyPathway研究，该研究在129例携带Her2、BRAF、Hedgehog、EGFR基因突变的12个瘤种的晚期患者中给予美国食品与药物管理局（FDA）批准的相应靶向药物包括Her2 激活（扩增、过表达、突变）患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联用方案；BRAF 突变患者接受威罗菲尼；Hedgehog 通路突变患者接受维莫德吉（vismodegib）；EGFR 突变患者接受厄洛替尼，研究结果显示1位患者获得CR，28位患者获得PR，另40例SD；其中在Her2激活的20例结肠癌患者中，7例患者达到CR或PR，3例患者SD；而在14例Her2激活的难治性转移性胆管癌患者中，接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗随访4.2个月后，4例患者达到PR，3例患者SD；除此之外，研究还发现在HER2激活的膀胱癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤以及胰腺癌患者中HER2单抗也显示出巨大疗效[7]。
到目前为止，全球最大的“篮子试验”是2015年美国癌症研究所开展的NCI-MATCH试验，当时NCI-MATCH试验被认为是史上试验对象最多、最精密的II期肿瘤临床试验[9]。该试验计划纳入3000例患者，通过二代基因检测技术明确143个基因突变情况，筛选符合本试验要求的1000例携带特定基因突变的患者，将不同瘤种的患者按基因突变类型进行分组，给予相应的靶向药物治疗，观察其有效性与不良反应。
由于给予的试验药物是已被FDA批准用于其他瘤种治疗或者是处于试验中但已对某种基因异常的肿瘤显示出良好的疗效，因此随着大量肿瘤分子靶向药物不断进入临床中，NCI-MATCH试验所纳入的靶标及其相应靶向药物分组也在动态增加中，2017年3月数据显示NCI-MATCH已纳入包括程序性死亡受体-1（PD-1）单抗nivolumab在内的30种分子靶向药物[10， 11]。
而另一项针对难治性肿瘤的大型“篮子试验”研究是美国临床肿瘤学会（ASCO）主持的TAPUR研究，该研究拟纳入的研究对象为多线治疗后处于难治状态的常见实体瘤患者，以及无标准方案推荐的少见恶性肿瘤患者，同时要求研究对象必须含有至少一个有特定靶向药物的基因突变，随后基于特定的基因突变类型给予相应的FDA批准的靶向药物观察疗效[13]。
3 “篮子试验”的优缺点
“篮子试验”的开展正是基于“不同瘤种在肿瘤发生、发展过程中存在很多相同的信号通路激活或及分子靶点突变”这一肿瘤生物学特征，为临床难治性肿瘤的治疗提供了新的方向。尤其对于某些少见恶性肿瘤，“篮子试验”更突显出其优势。以往少见恶性肿瘤患者很难纳入至大样本的临床试验中，因为需要足够多的病例数才能保证试验结果的可靠性，所以传统的临床试验往往无法在少见肿瘤人群中开展，而在“篮子试验”中，许多少见肿瘤患者能够与其它常见肿瘤一样因具有相同的基因突变纳入至“篮子试验”中，为少见肿瘤患者群体寻找有效的临床药物治疗方案。
当然在我们看到“篮子试验”的优点的同时我们不应当忽略其潜在缺点：
1. 肿瘤的解剖学位置是疾病治疗和预后判断中一个重要的参考因素，不能够完全忽略，肿瘤病理组织分型同样会影响靶向治疗的疗效，如在已公布研究结果的威罗非尼”篮子试验”与MyPathway研究中均可以发现靶向治疗在不同的瘤种中其有效率均不同，而以往的研究也证实肿瘤组织学特征是针对某些特定分子事件治疗效果的预测因素[14， 15]，因此将来基因遗传背景与组织病理分型二者结合可能更加准确的反应分子靶向治疗的效果。
2.某些突变在肿瘤患者人群中的频率较低，因此在“篮子试验”实施过程中前期可能需要筛查很多肿瘤患者才能找到具有合适突变的患者[8]，如TAPUR研究中，前期研究者共筛选1000例患者，截止2016年12月，只有174例有特定基因突变被纳入试验中。
小结
“篮子试验”只是一个形象的比喻，其背后的实质是肿瘤精准医学理念的临床实践，在肿瘤精准治疗时代，“篮子试验”为这些难治性肿瘤患者提供了接受分子靶向治疗的机会，在明确靶标阳性的情况下给予相应的靶向药物治疗也将成为难治性肿瘤患者的重要选择。相信随着肿瘤基因组靶标的增加以及识别靶标的二代基因测序技术的发展，“篮子试验”也在不断的增加，这些研究结果也将改变难治性肿瘤的临床治疗策略。
参考文献
1. Chapman PB， Hauschild A， Robert C， et al： Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364： 2507， 2011
2.Cancer Genome Atlas Research N， Weinstein JN， Collisson EA， et al： The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat Genet 45： 1113， 2013
3. Tol J， Nagtegaal ID， Punt CJ： BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 361： 98， 2009
4.Marchetti A， Felicioni L， Malatesta S， et al： Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol 29： 3574， 2011
5.Hyman DM， Puzanov I， Subbiah V， et al： Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 373： 726， 2015
6.European Organisation for Research and Treatment of Cancer： Trial # 90101 (“CREATE”)： Cross-tumoral phase 2 clinical trial exploring Crizotinib in patients with advanced tumors induced by causal alteration of ALK and/or MET. http：// www.eortc.org/sites/default/files/90101.pdf.
7.Burris HA， Hurwitz H， Perez EA， et al： MyPathway： An open-label phase IIa study of trastuzumab/pertuzumab， erlotinib， vemurafenib， and vismodegib in pa- tients who have advanced solid tumors with mutations or gene expression ab- normalities targeted by these agents. ASCO Poster Session， 2015.
8.Lopez-Chavez A， Thomas A， Rajan A， et al： Molecular profiling and targeted therapy for advanced thoracic malignancies： a biomarker-derived， multiarm， multihistology phase II basket trial. J Clin Oncol 33： 1000， 2015
9.McNeil C： NCI-MATCH launch highlights new trial design in precision-medicine era. J Natl Cancer Inst 107： 2015
10.Colwell J： NCI-MATCH Trial Draws Strong Interest. Cancer Discov 6： 334， 2016
11.NCI-MATCH Trial (Molecular Analysis for Therapy Choice)： www.cancer.gov/nci-match.
12.Javle MM， Hainsworth JD， Swanton C， et al： Pertuzumab + trastuzumab for HER2-positive metastatic biliary cancer： Preliminary data from MyPathway. Journal of Clinical Onocology 35， no. 4_suppl 402， 2017
13. ASCO： Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study. http：//www. tapur.org.
14.Ciriello G， Miller ML， Aksoy BA， et al： Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers. Nat Genet 45： 1127， 2013
15.Kandoth C， McLellan MD， Vandin F， et al： Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 502： 333， 2013
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