大咖谈 | dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌的免疫治疗

导读

dMMR/MSI-H见于3-5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者和10-20%的早期结直肠癌患者，其中12-15%为散发病例，3%-5%为胚系突变所致（Lynch综合征）。这类患者的肿瘤更多见于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见较多的淋巴细胞浸润。dMMR/MSI-H肿瘤由于DNA错配修复蛋白缺失，导致了微卫星不稳定性，常伴有较高肿瘤DNA突变负荷，可能产生更多新生抗原，从而具有更强肿瘤免疫原性，理论上对免疫治疗敏感性高。

2012年首次报道了纳武利尤单药治疗dMMR/MSI-H mCRC获得完全缓解。2015年NEJM报道了帕博利珠单抗治疗13例经治的dMMR/MSI-H mCRC患者取得了62%的客观有效率，随后KEYNOTE-164等研究进一步证实了帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H mCRC后线治疗的疗效。同时Checkmate 142也证实纳武利尤单药或联合伊匹木单抗在dMMR/MSI-H mCRC二线治疗中的疗效。2017年FDA 批准帕博利珠单抗和纳武利尤单药用于dMMR/MSI-H实体瘤（包括肠癌）的后线治疗。

近年来，国产PD-1单抗恩沃利单抗、替雷丽珠单抗和斯鲁利单抗先后获NMPA批准用于dMMR/MSI-H实体瘤治疗。在PD-L1单克隆抗体方面，SAMCO-PRODIGE 54随机对照的研究结果证实在dMMR/MSI-H肠癌二线治疗中，阿瓦鲁单抗优于单纯化疗。

在一线治疗中，CheckMate142研究中纳武利尤联合伊匹木单抗一线治疗队列中显示出客观有效率达69%，1年及2年OS率分别为84%和79%的较好疗效，被2023年CSCO指南推荐用于dMMR/MSI-H mCRC患者一线治疗，但此项研究为非随机对照研究。同时，2020年ASCO报道了KEYNOTE-177里程碑式的随机III期研究结果，该项研究比较了帕博利珠单抗与化疗一线治疗dMMR/MSI-H mCRC，结果显示帕博利珠单抗在ORR，PFS方面均优于传统化疗，从而奠定了帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H mCRC一线治疗中的价值。

目前，一系列的临床研究正在探索免疫联合治疗可否进一步提高dMMR/MSI-H mCRC患者的疗效。双免是否优于单免？联合新型作用机制的免疫制剂可否进一步提高疗效？化疗联合免疫检查点抑制剂是否优于单纯免疫检查点抑制剂？抗肿瘤血管生成可否进一步提高化疗联合免疫检查点抑制剂治疗疗效？免疫联合靶向药物是否优于免疫治疗？等等，针对转移性dMMR/MSI-H mCRC，我们期待更加有效的方案使更多的患者获益。