Nature子刊：温州医科大学郭卫/陈江帆发现应激诱导的抑郁样行为的调控新机制

抑郁症是世界范围内疾病的主要负担，但目前的抗抑郁药物受到频繁无反应和显着副作用的限制。外侧隔核（lateral septum，LS）被认为可以控制抑郁症，然而，细胞和回路底物在很大程度上是未知的。

2023年4月5日，温州医科大学郭卫及陈江帆共同通讯在Nature Communications 发表题为“Lateral septum adenosine A2A receptors control stress-induced depressive-like behaviors via signaling to the hypothalamus and habenula”的研究论文，该研究确定了LS GABA能腺苷A_2A受体(A_2AR)阳性神经元亚群，通过直接投射到外侧缰核（lateral habenula，LHb）和背内侧核（dorsomedial hypothalamus，DMH）介导抑郁症状。

LS中A_2AR的激活增加了A2AR阳性神经元的放电频率，导致周围神经元的激活减少，双向调控LS-A_2AR活性表明LS-A2AR是触发抑郁表型的必要和足够的。因此，光遗传学调节（刺激或抑制）LS-A_2AR阳性神经元将末端投射到LHb或DMH，表型显示抑郁行为。此外，A_2AR在两个重复应激诱导的抑郁的雄性小鼠模型中的LS中上调。这种识别异常地增加了A_2AR信号传导是重复应激诱导的抑郁样行为的关键上游调节因子，为抗抑郁药的A_2AR拮抗剂的抗抑郁潜力提供了神经生理学和基于回路的理由，促使其临床转化。

重性抑郁障碍是疾病负担的首要原因。抑郁症的一个主要风险是自杀意念，超过65%的自杀死亡者受到情绪障碍的影响。传统的抗抑郁药治疗受到以下因素的限制：起效缓慢、效应大小有限和频繁无反应，而新出现的速效抗抑郁药与成瘾倾向等显著副作用相关。因此，迫切需要确定新的和有效的治疗靶点来开发抗抑郁药。

流行病学、遗传学和药理学的研究结果支持腺苷A_2A受体(A_2AR)作为重要的神经调节受体，作为抑郁症的新治疗靶点。对与抑郁症相关的饮食因素进行的人类流行病学调查发现，咖啡因作为最广泛使用的精神活性药物，作为非选择性腺苷受体拮抗剂，在几个队列中与抑郁症和自杀可能性呈负相关。此外，人类A_2AR基因的多态性与抑郁症的发病率和临床异质性相关。腺苷信号转导与抑郁症之间的潜在联系很有吸引力，因为抑郁症与慢性应激有内在联系，脑压力条件下腺苷水平升高，并且不同脑区A_2AR的上调被提出是神经精神疾病发病的生物标志物。应激诱导的腺苷神经调节系统的改变最初本质上是稳态的，但慢性应激引起的持续改变会导致突触功能障碍，而突触功能障碍被认为是抑郁样行为的基础。

值得注意的是，在大鼠习得性无助模型中，A_2AR拮抗剂的抗抑郁样效应大小与地昔帕明等经典抗抑郁药等效。虽然使用前脑A_2AR敲除小鼠已经确定了中枢A_2AR在控制抑郁样表型方面的作用，但A_2AR位于与抑郁相关的脑区的各种类型的神经元中。因此，识别A_2AR拮抗抗抑郁活性的关键位点和神经回路仍然是A2AR疗法接受和发展的关键障碍。

最近，研究者通过一种新的敲入转基因小鼠发现了A_2AR在侧隔(LS)中的表达。LS是大脑的中线结构，与多种功能相关如情绪、动机和社会行为。越来越多的证据表明，LS的异常功能与应激诱导的抑郁行为的定向控制相关。因此，在动物模型中，LS内神经活动的改变与抑郁行为表现的发展相关，抗抑郁药物影响LS功能，LS神经元的细胞信号过程与抗抑郁样效应相关。

最近的研究发现，LS-GABA能神经元通过其导水管周围灰质投射触发抑郁相关行为，LS中的生长抑素阳性神经元也可以影响抑郁样行为。然而，由于LS由大部分GABA能神经元构成，形成了多个由间隔内固有亚回路相互连接的重叠环路，因此LS亚回路经常相互拮抗，从而影响行为输出，因此要解开与抑郁表型相关的精确LS环路仍远未明确。LS环路显示了复杂的基因表达结构，特别是调节性受体，这进一步增加了解开LS环路控制情绪障碍的复杂性。

该研究发现了一个LS GABA能A_2AR阳性神经元亚群通过直接投射到背内侧下丘脑(DMH)和外侧缰核(LHb)介导抑郁症状。因此，在两个慢性应激诱导的抑郁小鼠模型中，LS中A2AR活性的选择性增加对抑郁样行为的发展是必要和充分的。考虑到A_2AR拮抗剂的临床安全性，这些认识为研究提供了通过靶向LS-A_2AR信号治疗抑郁症的机会。

DMH和LHb是LS的主要输出（图源自Nature Communications ）

综上所述，通过控制LS活性和LS-A_2AR→DMH和LS- A⁺_2AR→LHb通路，研究发现并确定了LS中异常增加的A2AR信号通路是应激诱导抑郁样行为的关键上游调节因子。LS-A⁺_2AR信号的精确环路靶点是应激诱导的抑郁样行为的上游和整合调节器，这为将A_2AR拮抗剂扩大为潜在有效的抗抑郁药的临床转化提供了必要的理论基础。美国FDA最近已批准A_2AR拮抗剂用于治疗帕金森病，并且具有显著的安全性。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37601-x