【JAMA Oncol】间充质干细胞预防半相合移植后的慢性移植物抗宿主病

间充质干细胞预防cGVHD

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后最常见的并发症，严重影响患者的生存期和生活质量。间充质基质细胞(MSCs)具有治疗GVHD和保留GVL效应的潜力，可提高移植受者的无GVHD无复发生存率(GRFS)。为了有效预防cGVHD，新桥医院张曦教授曾牵头一项随机临床试验（2016年发表于JCO杂志），探索了haplo-HSCT后100天开始重复输注MSCs对cGVHD的预防效果，结果显示可显著降低cGVHD的发生率和严重程度(2年累积发生率27.4% vs 49.0%；P=0.02)。此外根据一项MSCs预防GVHD的荟萃分析，输注时机非常重要，可具有不同的预防效果。

张曦教授团队进一步开展一项开放标签、多中心、平行对照、随机研究，纳入所有有cGVHD风险的半相合HSCT（(haplo-HSCT)）患者，旨在探索移植后早期(45~81d)输注MSCs是否可降低重度cGVHD的发生率，45~81d早期输注是为了纳入所有可能发生cGVHD的患者。研究结果近日发表于《JAMA Oncology》，通讯作者为张曦教授和高力教授。

研究方法

研究共5家中心参与：陆军军医大学新桥医院、中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院、贵州医科大学附属医院、中国人民解放军西部战区总医院、中南大学湘雅三医院。

研究纳入标准：18-60岁；诊断为急性白血病；无HLA相合亲缘或非亲缘供者，有HLA半相合的合适供者用于HSCT；Karnofsky功能状态评分> 60分；预期寿命> 3个月；无未控制的感染和严重的肝、肾、肺和心脏疾病。

HLA单倍型亲缘供者接受mAy+ATG改良方案移植。供者选择和造血干细胞动员采集遵循中华医学会血液学分会关于异基因造血干细胞移植适应证、预处理方案、供者选择的共识。GVHD的标准预防方案包括吗替麦考酚酯、环孢素A和甲氨蝶呤。使用人脐带（UC）制备UC-MSCs。患者以1∶1的比例随机，接受MSC (MSC组)(从移植后45天开始，每2周接受1×10⁶个细胞/kg，共4次)或常规预防治疗(对照组)。

主要终点为重度cGVHD的发生率，次要终点为移植后总cGVHD发生率、急性GVHD（aGVHD）的发生率及严重程度、GRFS(定义为无以下事件之一的复合终点:死亡、复发、3/4级急性GVHD或需要全身治疗的慢性GVHD)、白血病复发、45~100d不良事件(AE)的发生率及严重程度、总生存期（OS）。

研究结果

患者人群及分布

5个移植中心共入组158例患者， 排除10例后可随机148例患者。所有患者均接受半相合HSCT，其中单倍体相合造血干细胞来自父母、子女或兄弟姐妹。148例患者随机分配到MSC组(n=74)或对照组(n=74)(第一次MSC输注前1天)。中位随访39个月。研究人群和对照组的详细信息见图1。

终止治疗的最常见原因为白血病复发。在半相合HSCT后第48、49、62和77日，4例患者分别因致死性感染、静脉闭塞性疾病或移植相关微血管病而未完成输注。受评估患者的基线特征见表。

cGVHD和白血病复发

MSC组和对照组重度cGVHD的2年累积发生率分别为5.4%和17.4%（HR=0.29；P=0.03)(图2A)，cGVHD的2年累积发生率分别为15.8%和26.2%（HR=0.57；P=0.04)(图2B)。在病灶部位分析中，MSC组发生肝脏cGVHD 5例(6.8%)，而对照组有15例(20.2%) (P=0.01)；皮肤cGVHD分别有11例(14.9%)和21例(28.4%)(P=0.02)；此外肺、关节、筋膜cGVHD的差异无统计学意义。MSC组和对照组在白血病累积复发率方面无显著差异(HR=1.17；P=0.68)(图2C)。重度cGVHD的发生率与错配HLA位点无关(HR=1.23；P=0.52)。

aGVHD

MSC组和对照组分别有11例(14.9%)和24例(32.4%)患者发生II-IV级aGVHD (P=0.01)，两组III-IV级aGVHD发生率分别为2.7%和13.5%（P=0.01)。不管是II-IV级aGVHD(HR=0.25；P=0.01)还是III-IV级aGVHD （HR=0.19；P=0.03），MSC组的累积发生率曲线均低于对照组（图3)。

GRFS和OS

MSC组和对照组的2年GRFS率分别为59.5%和26.2%（HR=0.62；P=0.04；图4A)。MSC组患者的OS曲线有潜在改善，但两组间无显著差异(HR=0.65；P=0.20)(图4B)。MSC组无患者发生GVHD相关死亡，而对照组有5例患者死于GVHD相关并发症。

AE分析

研究记录了45~100 d发生的所有不良事件。MSC组所有级别不良事件的总发生率为82.4%，而对照组为87.8% (P=0.36)。MSC组和对照组重度AE的发生率分别为44.6%和59.5%（P=0.07)。未观察到与MSC输注相关的不良反应。肾脏和泌尿生殖系统方面，重度出血性膀胱炎有明显改善；MSC组仅9例(12.2%)发生III-IV级出血性膀胱炎，而对照组有20例(27%；P=0.02)。感染方面，两组巨细胞病毒(CMV)血症 (37.8% vs 36.5%；P=0.85)或EB病毒(EBV)血症(43.2% vs 41.9%；P=0.87) 的发生率无统计学差异。

总结

该研究中148例患者于输注MSC前1 d随机，分为MSC组(n=74)和对照组(n=74)。MSC组和对照组2年重度cGVHD的累积发生率分别为5.4%和17.4% (HR=0.29；P=0.03)，累积白血病复发率无差异(HR=1.17；P=0.68)。MSC组II-IV级aGVHD的累积发生率显著低于对照组(HR=0.25;P=0.01)，且2年GRFS率优于对照组(HR=0.62；P=0.04)。

该2期随机研究显示，早期（HSCT后45日）重复（4次）输注MSCs可降低半相合HSCT后cGVHD的发生率和严重程度，以及aGVHD的发生率和严重程度，表现为更好的GRFS率。但OS的改善还需要更大的样本量进一步验证。

参考文献

Huang R,Chen T,Wang S,et al. Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant：An Open-Label Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol . 2023 Dec 28. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5757.