揭示APOE4引发AD的分子机制，并找到了一个极具前景的治疗方法

前言：

阿尔茨海默症（AD，国内亦称“老年性痴呆”）的遗传率估计在50%到80% 之间，说明“遗传”是仅次于“年龄”的最主要风险因素。

一直以来，在众多已鉴定的AD相关遗传变异中，APOE4都被认为是阿尔茨海默病的最强风险因素，其等位基因存在于40-50%的 AD个体中。

具体来说，遗传了一份APOE4拷贝会使患AD的风险增加约3倍，遗传两份就会使几率增加8到12倍。

尽管APOE4编码的蛋白质与淀粉样蛋白之间的相互作用被认为与神经元损伤和认知能力下降等过程中发挥重要作用，但人们对于APOE4究竟是如何介导这些过程的仍不完全清楚。

2022年11月16日，由MIT的神经科学家Li-Huei Tsai（蔡立慧）率领的团队在Nature杂志上发表的文章首次揭开了APOE4引发AD的神秘面纱【1】，即APOE4触发了大脑中一种负责“绝缘”的大脑细胞--少突胶质细胞，使其在错误地方积累胆固醇，进而干扰这类胶质细胞通过髓磷脂来覆盖神经纤维的保护能力，导致大脑中电信号传递受到影响，引发一系列AD相关病理表型。

我们主要从研究者的课题思路来对这篇文章做一解析。

这篇论文的题目是“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”。

1，确定发生机制

在这项研究之前，蔡立慧团队曾将这种脂质变化与其他类型细胞的功能障碍联系起来，比如提供结构支持的细胞或具有免疫功能的细胞，而此处直接将研究结果具体到少突胶质细胞及其必需的髓磷脂功能，来自马萨诸塞州波士顿大学的神经科学家Julia TCW指出“这似乎是一个把所有的研究碎片拼凑在一起的拼图的过程”。

该团队通过与MIT计算生物学家Manolis Kellis合作对患有AD的死者前额叶皮层，也就是大脑的认知中心的基因活动模式进行分析，许多脂质代谢通路发生异常，尤其是少突胶质细胞对胆固醇的处理方式，于是他们把目光锁定在这群细胞上。

通过培养由CRISPR-dCas9编辑产生的APOE3/3和APOE4/4 iPS细胞衍生的少突胶质细胞，他们发现携带APOE4变体的细胞更倾向于把胆固醇储存在细胞内；相应的，这就会导致用于形成髓鞘的排出到细胞外的胆固醇相对较少。

2，寻找潜在治疗方法

既然发现了这一点，他们就想到用促进胆固醇转运的药物--环糊精来处理携带APOE4变体的细胞是否能够改善髓鞘形成呢？不出所料，他们发现环糊精有助于恢复髓鞘。

不止在细胞水平上，在携带两份APOE4拷贝的小鼠中，也同样能发挥这样的效用，多项行为试验也证明了环糊精在改善小鼠学习和记忆能力方面的强大功效。

图1. APOE4可以引起人和小鼠的髓鞘形成受损。

图2. 该研究显示环糊精确实可以改善小鼠的髓鞘形成和学习记忆能力下降。

有趣的是，早在2020年，美国的一家生物技术公司Cyclo Therapeutics在进行临床试验时，对一名AD患者也施用了类似于环糊精的药物配方，引起该患者的认知功能在服药后的18个月内保持稳定。

3，打开了一扇极具前景的大门

尽管如此，环糊精可能还不是纠正大脑脂质失衡的理想方法，该团队的另一位合作者，同样作为神经科学家的Leyla Akay认为环糊精只是负责从细胞中消耗胆固醇。尽管还有确认最佳治疗方案，但起码这项最新的研究已经把胆固醇失调纳入到AD的研究范围。

这项研究也引起学术圈的广泛关注。

在同期杂志上发表的一篇NEWS--“This is how an Alzheimer’s gene ravages the brain（阿尔茨海默症基因就是这样破坏大脑的）”中【2】，来自俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学的生物化学家Irina Pikuleva指出，“这项研究强调了胆固醇在大脑中的重要性，我们现在需要尝试所有可用的策略来针对大脑胆固醇。”

而ScienceDaily则直接用“阿尔茨海默病风险基因破坏了大脑“线路”的绝缘”标题为题，分享这项研究的核心结果【3】。

期待人类能够早日征服阿尔茨海默病，让更多老年人及其家人享受生活的美好。