Blood:基于遗传异质性的原始细胞危象慢性髓系白血病模型!

2020-03-13 MedSci原创 MedSci原创

BCR-ABL1激酶靶向疗法使慢性期(CP)慢性髓系白血病(CML)的治疗发生了革命性的变化。相比之下,原始细胞危象(BC)CML的管理仍充满挑战,因为BC细胞获得了复杂的分子改变,使其具有祖细胞群体

BCR-ABL1激酶靶向疗法使慢性期(CP)慢性髓系白血病(CML)的治疗发生了革命性的变化。相比之下,原始细胞危象(BC)CML的管理仍充满挑战,因为BC细胞获得了复杂的分子改变,使其具有祖细胞群体的干细胞特征,对BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂耐受。

由于BC的罕见性和遗传异质性,BC转化的综合模型已被证明是难以捉摸的,但对于开发预测BC进展的生物标志物和有效的治疗是重要的。

为了更好地理解BC,研究人员通过全基因组和外显子测序、转录组和甲基化组谱、染色质免疫沉淀和高通量测序对74个CP和BC样本进行综合性性的多“组学”分析。

经通路富集分析发现,在BC基因组中,影响起始复合体 (PRC) 信号通路成分的突变显著富集。但转录组学分析显示,在BC祖细胞中,PRC1相关基因集富集,而PRC2相关基因集缺失。

通过整合数据库,研究人员明确BC祖细胞经历了由PRC驱动的表观遗传重编程,向一个收敛的转录态发展。具体而言,PRC2介导BC细胞DNA高甲基化,而反过来又通过所谓的“表观遗传转换”来沉默涉及髓细胞分化和肿瘤抑制基因功能的关键基因;而PRC1则抑制一组重叠的、不同的基因,包括新的BC肿瘤抑制基因。

基于上述结果,研究人员开发了一个完整的BC模型,该模型有助于识别能够逆转BC重编程的联合疗法(地西他滨+PRC1抑制剂)、新型PRC沉默肿瘤抑制基因(NR4A2)和预测CP期疾病进展和耐药性的基因表达特征。

原始出处:

Tun Kiat Ko, Asif Javed, et al. An integrative model of pathway convergence in genetically heterogeneous blast crisis chronic myeloid leukemia. Blood. March 10, 2020.

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