Nat Cell Biol:肿瘤搬起石头砸自己脚?科学家们发现了抑制乳腺癌转移的关键

2018-08-29 佚名 学术经纬

如果要给疾病做一个排行榜,按照“恐怖度”给疾病做个排名,癌症一定能排在前几位。癌症之所以能被称为“众病之王”,并不是没有原因的。它的恐怖之处在于癌细胞能在体内疯狂生长,而且能遍地开花,出现转移。而癌症一旦转移,患者的生存率就会大幅下降,几乎相当于被宣判死刑。

如果要给疾病做一个排行榜,按照“恐怖度”给疾病做个排名,癌症一定能排在前几位。癌症之所以能被称为“众病之王”,并不是没有原因的。它的恐怖之处在于癌细胞能在体内疯狂生长,而且能遍地开花,出现转移。而癌症一旦转移,患者的生存率就会大幅下降,几乎相当于被宣判死刑。

也许有人会问,难道我们就对癌细胞的转移毫无办法吗?说实话,我们的办法还真不多。我们要么依赖科学家们发明的液体活检技术,像福尔摩斯一样,在血液中寻找正在转移的癌细胞,或者是它们的DNA,给患者们提前预警,做到早发现,早治疗;要么,我们就只能利用新药研发人员带来的精确制导武器,对所有的癌细胞展开突袭,斩草除根。

但这些方法或多或少总有一点缺陷。一方面,我们可能没有及时发现癌症的转移;另一方面,抗癌药也可能留下漏网之鱼,造成隐患。如果有什么办法能像海关缉毒那样,不让任何一个企图转移的癌细胞落地生根,那就好了。

这周,在《自然》子刊《Nature Cell Biology》上,来自澳大利亚Garvan研究所与美国布莱根妇女医院的一支跨国团队发现,乳腺癌竟会搬起石头砸自己脚,自己防止癌症转移!一些报道称,这项研究是乳腺癌领域的一个突破,有希望让晚期乳腺癌患者度过难关。

我们知道,乳腺癌是妇女的严重健康危机。据估计,在研究人员所在的澳大利亚,每天都有8名女性因为乳腺癌去世。其中的重要原因,就是在于乳腺癌的转移——这是因为转移之后,现有疗法的效果就会大打折扣。

有意思的是,尽管“癌症转移”这四个字被经常提及,但在乳腺癌中,它却不那么容易发生。研究人员们发现,在癌症的早期,就会有许多癌细胞脱离肿瘤,向全身各处进军,并等待时机成熟,在身体的各个部位产生新的肿瘤。但在实际上,大约只有0.02%的癌细胞会真的发展成肿瘤。剩下的99.98%,为啥就转移失败了呢?

这支研究团队猜测,可能是最初的肿瘤对身体产生了某种影响,限制了癌细胞的扩散。为了检验这个想法,研究人员们做了一个实验。首先,他们在小鼠中引入了肿瘤,并在两周后,通过静脉注射癌细胞,模拟肿瘤的扩散过程。果然,一旦小鼠事先形成了肿瘤,新的癌细胞就不容易在小鼠身体里落地生根。相比之下,如果小鼠一开始接受的是安慰剂,没有在体内形成肿瘤,通过静脉注射进去的癌细胞就会各处肆虐。

这又是什么原理呢?研究人员们对小鼠的肺部组织进行了进一步的分析,发现在接受癌细胞注射的时候,体内是否已经有了肿瘤,会对基因表达模式带来显着的影响。如果小鼠体内已经长了肿瘤,它们与白细胞迁徙有关的信号通路就会被激活。与表达模式所一致,在这些小鼠身体里,研究人员也发现,中性粒细胞的数量是对照组的4倍!

而这些中性粒细胞正是抑制癌症转移的关键!在另一个实验里头,科学家们想办法减少了中性粒细胞的数量。在抑制了Ly6G之后,那些体内含有肿瘤的小鼠,中性粒细胞的数量会下跌到和对照组差不多的水平。而一旦中性粒细胞的数量下降,小鼠抑制癌细胞落地生根的魔力就消失了——在小鼠的肺部,研究人员们观察到了大量癌症转移。

知道了中性粒细胞的重要性之后,这支团队退而寻找促进中性粒细胞产生的关键。通过比对基因表达模式,研究人员们发现在患癌小鼠的肺部,IL-1β的水平有显着上升。这个结果非常合理,因为IL-1β正是与中性粒细胞有关联的促炎细胞因子。

可喜的是,在后续实验中,研究人员们还发现了IL-1β的其他作用。一方面,它能促进巨噬细胞的浸润。另一方面,它还能抑制“癌症种子”的分化,不让癌细胞在其他部位扎根。

总结来看,研究人员们提出了这样一个简洁的模型——体内的肿瘤中,许多细胞会脱离出来,前往全身各处,寻找适合转移的沃土。但原生的肿瘤同时也会刺激到免疫系统,产生炎症反应。而分散于各处的癌细胞在免疫系统与免疫细胞的活跃下,会被“冻结”起来,无法继续生长。这样一来,它们也就无法顺利成为新的肿瘤了。

“当这些细胞刚刚落地,但还没有成为新的肿瘤时,它们是很脆弱的,”本研究的通讯作者之一Christine Chaffer教授说道:“它们正处于一个中间态,还没有最终成型。这个时候,免疫系统就能进行干预。”

“癌细胞被迫停留在中间态时,就不会长得很好,因此形成新肿瘤的能力也会受到极大影响,”本研究的另一位通讯作者Sandra McAllister教授补充道:“因此原发肿瘤事实上能激活免疫系统,抑制自己的扩散。”

重要的是,这项在小鼠中做出的发现,对于人类或许也有借鉴意义。研究人员们在215名具有转移风险的乳腺癌患者中发现,肿瘤中IL-1β表达水平较高的患者,相对预后也更佳。为此,科学家们期待能好好利用这一发现,将0.02%的次级肿瘤形成风险,降低到0%!

在这个精准医学的时代,一个基因、一个蛋白上的发现,都可能带来全新的癌症突破。对于长年在实验室中默默耕耘的科学家来说,这或许正是他们在科学道路上旅行的意义吧。

原始出处:
Zafira Castao, Beatriz P. San Juan, Asaf Spiegel, et al.IL-1β inflammatory response driven by primary breast cancer prevents metastasis-initiating cell colonization.Nature Cell Biology,volume 20, pages1084–1097 (2018)  Published: 27 August 2018

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