Br J Dermatol：全基因组测序揭示隆突性皮肤纤维肉瘤的基因组改变

隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)是一种罕见的皮肤软组织肉瘤，发病率约为百万分之四。目前对DFSP发病机制的研究缺乏完整的基因组特征。到目前为止，研究表明17号染色体和22号染色体之间的染色体易位是DFSP发病的主要特征。

22号染色体上的血小板衍生生长因子-b(PDGFb)的第二外显子与17号染色体上的胶原1A1(COL1A1)基因融合，同时观察到COL1A1从外显子6到49的不同断裂点。2，5，6 PDGFb与v-sis癌基因的细胞同源物被记录，参与包括肉瘤在内的多种肿瘤的发生。因此，t(17；22)导致PDGFb外显子1被COL1A1元件取代；因此，COL1A1-PDGFb融合癌基因导致PDGFb转录明显上调。除COL1A1-PDGFb融合外，在DFSP中还观察到t(2；17)、t(17；22)、t(9；22)和t(5；8)等融合事件。

本研究利用53例DFSP患者的活检标本及其配对的血液标本进行全基因组测序，发现了一些新的突变基因，如MUC4/6和KMT2C，以及几个重要的片段，如17q25，22q13。我们还发现了多种肿瘤相关基因的结构变化，如SPHK1和BRCA1，以及融合基因SLC2A5-BTBD7。总体而言，我们的发现突出了DFSP发病的新机制，特别是结构变化，这有助于识别潜在的诊断和治疗分子。

DFSP的特征是突变特征1(CpG二核苷酸的C>T突变)，导致DNA复制的高突变。有趣的是，DFSP的复发与较低的肿瘤突变负担有关。在DFSP中发现了新的突变基因，包括MUC4/6、KMT2C和BRCA1，并根据MUC4和MUC6突变对DFSP的3种分子亚型进行了分类。在DSPs中发现了包括基因组重排在内的各种结构异常，特别是17q和22q，导致癌基因扩增(AKT1、SPHK1、COL1A1、PDGFb)或肿瘤抑制基因缺失(CDKN2A/B)。除了COL1A1-PDGFb[t(17；22)]的基因融合外，我们还通过全基因组测序鉴定了SLC2A5-BTBD7[t(1；14)]在DFSP中的基因融合，并进行了实验验证。对改变的分子进行的富集化分析表明，DNA修复、细胞周期、肌醇磷脂3-激酶和Janus激酶途径主要参与DFSP。

这是第一次对DFSP进行大规模全基因组测序，我们的发现描述了DFSP的全面基因组图景，突出了DFSP的分子复杂性和基因组异常。我们的发现也为这种疾病提供了新的潜在诊断和治疗靶点。

文献来源：Peng C,  Jian X,  Xie Y,Genomic alterations of dermatofibrosarcoma protuberans revealed by whole-genome sequencing.Br J Dermatol 2022 Apr 19