免疫治疗不走寻常路，肿瘤进展的肝癌患者依然有生存获益
2019-05-28 佚名 肿瘤资讯
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1单抗是肿瘤领域新兴的治疗方法，在多种实体瘤包括肝癌中显示出一定的疗效。免疫治疗因其独特的作用机制，疗效反应模式有别于传统治疗。在临床研究中，部分按照RECIST v1.1标准评价为疾病进展（PD）的患者，出现了非常规获益现象，即最佳疗效虽为PD，依然能从免疫治疗中获得生存获益。分享肝细胞癌免疫治疗非常规获益背后的机制。
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1单抗是肿瘤领域新兴的治疗方法，在多种实体瘤包括肝癌中显示出一定的疗效。免疫治疗因其独特的作用机制，疗效反应模式有别于传统治疗。在临床研究中，部分按照RECIST v1.1标准评价为疾病进展（PD）的患者，出现了非常规获益现象，即最佳疗效虽为PD，依然能从免疫治疗中获得生存获益。分享肝细胞癌免疫治疗非常规获益背后的机制。
PD-1单抗的抗肿瘤作用机制
PD-1受体是程序性死亡分子，表达于活化的T细胞、B细胞和NK细胞等表面，其配体PD-L1可在多种实体瘤中表达。PD-1与PD-L1结合后，能够产生抑制信号，阻止效应性T细胞增殖，使其不能杀灭肿瘤细胞，帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视与杀伤，从而发生“免疫逃逸”。PD-1单抗可阻断PD-1与PD-L1的结合，通过恢复T细胞的杀伤反应，促进T细胞活化增殖，抑制T细胞衰竭，实现抗肿瘤治疗。
免疫应答具有“免疫循环”的优越性，具体而言：肿瘤细胞释放肿瘤抗原至肿瘤微环境中，肿瘤抗原吸引并活化肿瘤抗原特异性T细胞识别和杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞死亡后又释放新的肿瘤抗原，产生“免疫循环”。通过对肿瘤抗原的不断识别和记忆，免疫应答会随着时间的延长而发展和增强。因此，有理由猜想，免疫治疗的疗效反应模式或许有别于传统治疗药物。
免疫治疗显示出有别于传统治疗的肿瘤应答模式
因为肿瘤免疫治疗的独特作用机制，在临床试验中观察到其具有有别于传统治疗的肿瘤应答模式。总体而言，肿瘤免疫治疗可能的应答模式分为4种[2]：第一，肿瘤病灶较基线缩小，即表现出与传统化疗一样的疗效反应；第二，肿瘤病灶稳定，表现为肿瘤体积缓慢平稳地缩小，这一模式也可以见于传统的化疗和靶向治疗；第三，治疗反应出现在肿瘤体积增大后；第四，肿瘤负荷的降低发生在新病灶出现后。后两种反应模式属于免疫治疗新颖和独特的应答模式，有别于传统治疗。
免疫治疗用于晚期肝细胞癌，传统获益和非常规获益共存
原发性肝癌是我国第三位致死性肿瘤，其中85%~90%以上是肝细胞癌。在晚期肝细胞癌中已开展多项临床研究，探讨免疫治疗的疗效及安全性。总体来说，免疫治疗后，肿瘤反应越好，OS越长。如Checkmate-040研究中，根据传统RECIST v1.1评价标准，接受纳武利尤单抗治疗后最佳疗效为完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者较疾病稳定（SD）或PD的患者，其中位OS显着延长[3]。同样，靶病灶体积缩小的患者较体积增大的患者，中位OS也较长[3]。
鉴于肿瘤免疫治疗特有的应答模式，免疫治疗后是否存在非常规获益的患者？这些患者又是否能够获得总生存期（OS）的延长呢？在上述最佳疗效为PD的59例患者中，将符合以下3个标准之一者，定义为非常规获益者：A标准，因出现新病灶评估为PD，但随后靶病灶缩小≥10%；B标准，靶病灶最初表现为进展，后缩小≥30%；C标准，因出现新病灶或靶病灶增大，初次评估为PD，但后续疾病稳定，靶病灶和可测量新病灶最大径之和额外增大<10%。与其余PD患者相比，非常规获益者的生存得到显着改善。36%的非常规获益者在PD后继续接受免疫治疗[3]。
总结
免疫治疗具有独特的抗肿瘤作用机制，接受免疫治疗后，患者既可以表现出传统的应答模式，也可以表现为免疫治疗独特、新颖的应答模式。在一部分采用RECIST v1.1标准评价为PD的患者中，也观察到了OS获益。究其原因，可能是部分患者接受免疫治疗后，肿瘤组织因淋巴细胞浸润出现 “假性进展”的特殊疗效反应，影像学表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度的缓解，数月后才有患者的生存获益体现。鉴于此，针对免疫治疗，提出了新的疗效评价标准。如目前新兴的iRECIST标准提出了iUPD（待证实的疾病进展）和iCPD（证实的疾病进展）这两个定义，规定如果发生影像学进展，只要患者临床症状稳定，就可以继续进行免疫治疗，直到下一次疗效评估确认为iCPD。据统计，在非小细胞肺癌和肾细胞癌的临床研究中，5%~10%的患者出现假性进展；在黑色素瘤的临床研究中，6.7%~12%的患者出现假性进展[4，5]。总体而言，免疫治疗是一类创新的抗肿瘤治疗模式，仍有众多未知有待我们探索。
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#肿瘤进展#
24
#生存获益#
36
#肝癌患者#
31
肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
27