免疫治疗或成为晚期转移性胃癌治疗重要选择
2019-05-14 佚名 肿瘤资讯
近期，2019年CSCO指南发布大会在南京召开。结合最新的研究证据，多个瘤种指南与时俱进，进行了更新，对临床实践意义重大。尤其是近一年来，免疫治疗取得了重大进展，在多种肿瘤治疗中得到推荐。新版CSCO胃癌诊疗指南中，PD-1单抗免疫治疗的推荐级别提升，由晚期胃癌三线治疗Ⅲ级推荐改为Ⅱ级推荐，成为今年的更新亮点。免疫治疗将成为晚期胃癌后线治疗的重要选择。
近期，2019年CSCO指南发布大会在南京召开。结合最新的研究证据，多个瘤种指南与时俱进，进行了更新，对临床实践意义重大。尤其是近一年来，免疫治疗取得了重大进展，在多种肿瘤治疗中得到推荐。新版CSCO胃癌诊疗指南中，PD-1单抗免疫治疗的推荐级别提升，由晚期胃癌三线治疗Ⅲ级推荐改为Ⅱ级推荐，成为今年的更新亮点。免疫治疗将成为晚期胃癌后线治疗的重要选择。
我国胃癌诊治现状
我国胃癌发病率高，疾病分期晚，80%的患者首诊时已属晚期或局部晚期，即使接受了胃癌根治术，仍有超过一半的患者局部复发或远处转移，而发生转移的患者5年生存率不足10%。在晚期胃癌的治疗上，目前仍以常规化疗为主，靶向治疗虽然取得了一些进展，但对胃癌患者总生存期的改善均不尽如人意。总体而言，近年来关于晚期胃癌的系统性治疗进展缓慢。免疫治疗的问世，为胃癌治疗带来了转机。因其疗效和安全性优势，已获各类指南推荐用于晚期胃癌的治疗。2018年，PD-1单抗写入《CSCO胃癌诊疗指南2018》，以单药用于晚期胃癌的三线治疗，推荐级别为Ⅲ级。
《CSCO 胃癌诊疗指南2019》中免疫治疗推荐级别从III级提高为II级
2019年CSCO胃癌诊疗指南改动不多，免疫治疗的更新成为最大亮点： ECOG PS评分0~1分的患者，单药PD-1单抗由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐，证据级别改为1B类。伴随免疫检查点抑制剂治疗推荐的更新，在生物标志物检测的推荐上也有所变化：建议拟采用PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者，应该评估EB病毒感染状态以及MSI/dMMR状态，同时检测胃癌组织中PD-1/L1表达状态（均为Ⅱ级推荐，2A类证据）。
此次指南更新，将免疫治疗从Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐的主要依据是关键性研究KEYNOTE-059和ATTRACTION-2结果的发表，这两项研究奠定了PD-1单抗后线治疗晚期胃癌的地位。此后，PD-1单抗又在多项研究中进行了单药或联合治疗的探索，治疗时机也在尝试从后线前推至二线甚至一线。
PD-1单抗在胃癌治疗中的探索历程
KEYNOTE-059和ATTRACTION-2确立了PD-1单抗的晚期胃癌三线治疗地位
随机Ⅱ期研究KEYNOTE-059 队列1评估了帕博利珠单抗单药三线治疗既往经过二线化疗后的胃或胃食管结合部腺癌的安全性和疗效。结果显示，在总体人群中，42.4%的患者表现为肿瘤体积缩小，进一步根据PD-L1表达状态进行分析，PD-L1阳性（CPS≥1）和PD-L1阴性的患者，肿瘤缩小的患者比例分别为47.3%和36.3%。总体人群接受帕博利珠单抗治疗的总生存期（OS）为5.5个月，无进展生存期（PFS）为2.0个月。基于这一研究结果，帕博利珠单抗获美国FDA批准用于PD-L1阳性（CPS≥1）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗，这也是美国FDA首次和目前唯一批准的用于晚期胃癌的免疫治疗药物。
ATTRACTION-02则评估了纳武利尤单抗后线治疗不可切除的晚期胃或胃食管结合部癌的疗效和安全性，显示纳武利尤单抗较安慰剂显着改善OS，2年OS率分别为10.6%和3.2%。基于该结果，纳武利尤单抗已在日本、韩国、瑞士、新加坡和中国台湾获批胃癌后线治疗适应证。
KEYNOTE-061研究提示，CPS≥10的患者可能是PD-1单抗二线治疗的获益人群
Ⅲ期随机对照研究KEYNOTE-061评估了帕博利珠单抗二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。虽然在总体人群中，帕博利珠单抗对比紫杉醇，PFS和OS未达到统计学差异，但亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗对比紫杉醇治疗观察到OS获益的趋势，提示这类患者可能是帕博利珠单抗二线治疗的获益人群。
KEYNOTE-062研究证实PD-1单抗单药一线治疗不劣于化疗
Ⅲ期随机对照研究KEYNOTE-062评估了帕博利珠单抗单药或联合氟尿嘧啶和顺铂化疗一线治疗晚期胃腺癌/胃食管结合部癌。研究入组了PD-L1阳性（CPS≥1）的患者，1∶1∶1随机分配接受帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗单药联合氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗或单用氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗。研究设计中共两个假设：①帕博利珠单抗联合化疗优于单用化疗（在CPS≥1的患者中分析OS和PFS；在CPS≥10的患者中分析OS）。②帕博利珠单抗单药不劣于单用化疗（在CPS≥1的患者中分析OS）。从4月25日默沙东最新公布的数据来看，联合组对比单纯化疗，并没有显示出显着更优的OS（CPS≥1或CPS≥10）或PFS（CPS ≥1），统计学终点未达到；但在单药治疗组，对于肿瘤表达PD-L1阳性（CPS≥1）的所有患者（ITT人群），帕博利珠单抗达到主要终点，证实了其相对于作为当前标准治疗的化疗的非劣效性，安全性数据与既往报道相似，这也是第一次通过Ⅲ期临床研究证实了免疫治疗对晚期胃癌的一线治疗效果。该初步结果给予我们两点启示：第一，免疫治疗的安全性好，疗效持续时间长，对于不能耐受化疗或不愿意接受化疗的晚期胃癌患者而言，PD-1单抗可能会成为一线治疗一个新的选择。第二，PD-1单抗联合化疗用于一线治疗，在CPS≥1或CPS≥10的人群中未看到生存获益，这究竟是联合方案的效果差强人意还是未找到最佳获益人群仍值得进一步探索。 有关KEYNOTE-062的详细研究结果将在即将到来的2019年ASCO大会上报道，值得期待。
PD-1单抗在胃癌患者中的生物标志物探索
从KEYNOTE-061这个研究来看，在胃癌免疫治疗中探寻合适的生物标志物和阈值非常重要。PD-1单抗在胃癌患者中也进行了多个生物标志物探索的研究，并取得了一些进展。一项前瞻性的Ⅱ期研究评估了帕博利珠单抗用于转移性胃癌挽救治疗的疗效，并分析MSI、EB病毒和PD-L1表达状态与疗效的关系。结果显示，MSI-H和EB病毒阳性的胃癌患者（MSH-I与EB病毒互斥存在）使用帕博利珠单抗疗效显着，ORR分别高达85.7%和100%，提示MSI-H和EB病毒可能是帕博利珠单抗的疗效预测标志物。此外，PD-L1阳性（CPS≥1）患者对比PD-L1阴性患者，ORR也显着更高（50% vs 0，P<0.001）。基于这些研究结果，2019年的CSCO胃癌诊疗指南中对生物标志物的检测也进行了相应的更新。
PD-1单抗在胃癌中的在研研究值得期待
PD-1单抗在晚期胃癌中开展了多项研究，其中很多研究还在进行中。KEYNOTE-062研究仅纳入HER2阴性患者，但对于适用于HER2靶向治疗的HER2阳性患者，PD-1是否依旧具有临床价值？2019年初召开的ASCO GI大会上报道了一项帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性转移性胃癌的Ⅱ期研究，结果显示，该联合方案耐受性良好，且疗效鼓舞人心，ORR达87%，DCR达到100%，中位PFS长达11.4个月，6个月时67%的患者未出现疾病进展；患者的中位OS尚未达到，12个月的OS率达到76%。相似方案在Ⅲ期随机对照临床研究KEYNOTE-811中会得到最终验证。KEYNOTE-811研究旨在评估帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗HER2阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌的疗效，入组患者按1∶1随机分为2组，试验组接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+FP或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）化疗或SOX（替吉奥+奥沙利铂）化疗；对照组接受安慰剂+曲妥珠单抗+FP或CAPOX化疗或SOX化疗，主要研究终点为OS和PFS，目前研究已经在进行中。中国作为主要研究区域，有21个研究中心在入组中，结果值得期待。此外，另一项关注HER2阴性的Ⅲ期临床研究CheckMate-649则将回答纳武利尤单抗联合化疗对比单独化疗一线治疗晚期胃癌和胃食管结合部癌的疗效，该研究亦在进行中。
总结
目前，免疫治疗在晚期胃癌中已经开展了多项研究，从后线到一线，从单药到联合，研究的进展正在改变着胃癌的治疗格局，推动着临床实践指南的更新。免疫治疗毒副反应轻，只要疗效不劣于传统化疗，也仍然因其耐受性更好而可能成为治疗选择之一。同时，胃癌的免疫治疗也面临诸多挑战，例如，如何通过分子标志物筛选最佳获益人群？如何将免疫治疗与现有治疗手段有效结合以最大限度提高患者获益？亟待更多研究来解答。从2019年CSCO胃癌指南更新中，我们可以窥见免疫治疗在晚期胃癌治疗中的地位将日趋重要，随着未来更多研究数据的支持，免疫治疗将成为晚期胃癌的重要治疗手段。
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