FDA批准adagrasib治疗局部晚期或转移性KRAS G12C+ NSCLC
2022-12-16 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
FDA已加速批准adagrasib用于经FDA批准的检测方法确定的KRAS g12c突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗，这些患者之前至少接受过1次全身治疗。推荐的adagra
FDA已加速批准adagrasib用于经FDA批准的检测方法确定的KRAS g12c突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗，这些患者之前至少接受过1次全身治疗。推荐的adagrasib片剂剂量为600mg，口服，每天两次，直至疾病进展或不可接受的毒性。详细见：NEJM丨肺癌，KRAS新药adagrasib再显锋芒，ORR高达42.9% 这是继Lumakras（sotorasib）之后全球上市的第2款KRAS G12C抑制剂。2021年6月，该产品获FDA授予突破性疗法资格认定。 FDA同时还批准了QIAGEN therascreen公司的KRAS RGQ PCR试剂盒（用于组织）和Agilent Resolution ctDx FIRST Assay（用于血浆）作为adagrasib的伴随诊断。如果在血浆标本中未检测到突变，则应该对肿瘤组织进行检测。 FDA批准adagrasib是基于多中心、单臂、开放标签KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的结果。该试验纳入了携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。该研究共纳入116例携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，其中98％的患者在化疗后或与化疗联合使用过PD-1/L1抑制剂。 患者接受adagrasib 600 mg口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在该试验中，adagrasib在局部晚期或转移性KRAS g12c突变NSCLC患者中诱导的客观缓解率（ORR）为43%（95% CI: 34%-53%），中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月（95% CI: 62-13.8）。 结果显示，在中位随访12.5个月中，可评估的患者（n=112）中，客观缓解率（ORR）为43％、疾病控制率（DCR）为80％、中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月、中位无进展生存期（mPFS）为6.5个月、中位总生存期（OS）为12.6个月。 安全性方面，与既往研究一致， 未观察到新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括胃肠道事件和疲劳。大多数TRAE为1~2级（53％），43％患者出现3~4级TRAE，2例患者出现5级TRAE，7％患者因TRAE停止治疗。 在安全性方面，最常见不良事件（发生率≥20%）为腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间隔延长。 最常见的实验室异常（发生率≥25%）为淋巴细胞减少、天门冬氨酸转氨酶增加、钠减少、血红蛋白减少、肌酐增加、白蛋白减少、丙氨酸转氨酶增加、脂肪酶增加、血小板减少、镁减少和钾减少。 安进的sotorasib 是全球首个上市的KRAS G12C抑制剂，2021年5月获批用于二线治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者，2021年的全球销售额是9000万美元。 分析师此前预测， adagrasi和sotorasib之间关于肝毒性发生率的标签区别将是二者竞争的关键要素。sotorasib标签中包含了3/4级肝酶升高或2级有症状的情况下剂量调整说明；而在Krystal-1研究中升高很 明显，但二者程度不太一样。 对Mirati来说，获得完全批准还有一段路要走；其确证性Krystal-12研究正在招募，预计明年8月完成。2022ESMO会议上，安进公布了Lumakra用于KRAS G12C突变NSCLC患者的确证性Codebreak 200研究数据，尽管与多西他赛相比，mPFS、ORR等都达到显著改善，但关键次要终点OS却没有实现显著性差异，并且也发生了药物性肝损伤事件，目前该数据尚未提交给FDA。 12月5日，Mirati还公布了adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者II期KRYSTAL-7研究和Ib期KRYSTAL-1研究最新数据。 具体结果显示，在疗效可评估并至少接受过1次检测的患者（n=53）中，adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1亚组中的客观缓解率（ORR）为49％。Ib期KRYSTAL-1队列结果显示，中位随访时间19.3个月，7例可评估患者的ORR为57％，DCR为100％。此外，4例患者维持反应超过9个月，有2例患者继续接受治疗并在18个月后保持反应。 参考资料： FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC. News release. FDA. December 12, 2022. Accessed December 12, 2022. https://bit.ly/3WdCKPs
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