第八届全国间质性肺疾病学术会：嗜酸性粒细胞肺炎分类与诊断

2022年11月25日，由中华医学会主办第八届全国间质性肺疾病学术会议正式召开。

11月26日来自上海交通大学附属仁济医院的蒋捍东教授以《嗜酸性粒细胞肺炎分类与诊断》为题，为大家做精彩讲述。梅斯医学将重点加以整理，分享给各位同道。

EP概念

• 肺嗜酸性粒细胞性肺病（Eosinophilic Lung Disease，ELD）是以气道、肺泡或肺间质嗜酸性粒细胞增多（伴或不伴肺结构破坏)为特征的一类疾病，伴或不伴血肺嗜酸性粒细胞性增加。

• BALF E>5%

• 外周血E>500

• 肺病理：肺实质E浸润

EP的历史与发展

• 1932年Loefler首次提出肺浸润与E的相关；

• 1932年Crafton提出肺嗜酸性粒细胞增多症；

• 1952年Reeder和Goodrich提出嗜酸性粒细胞增多症伴肺浸润(PIE）概念；

• 1969年Liebow和Carrington提出嗜酸性粒细胞肺炎（EP）概念；

• 1994年Allen提出嗜酸性粒细胞肺病ELD，并进行分类。

有关概念

嗜酸性粒细胞肺浸润（Pulmnary infiltration with eosinophilia)

肺嗜酸性粒细胞肺炎（Eosinophilic Pneumonia , EP)

肺嗜酸性粒细胞增多症（pulmonary eosinophilia)

肺嗜酸性粒细胞综合症（Pulmonary eosinophilic syndrome)

嗜酸性粒细胞肺病（Eosinophilic lung disease)

目前国际上没有非常统一的概念，应用最多的是肺嗜酸性粒细胞肺炎和嗜酸性粒细胞肺病。

嗜酸性粒细胞肺分类

不明原因：

1、特发性肺嗜酸性粒细胞肺炎：在整个间质性肺病中，特发性肺嗜酸性粒细胞肺炎占1%左右。

• 特发急性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP)，以继发性偏多，如吸烟等引起。

• 特发慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（CEP)，往往以特发性为主。

2、系统性疾病伴肺嗜酸性粒细胞肺炎：

• 特发性高嗜酸性粒细胞综合征（HES)

• 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA)
  
  

原因明确：

• 变应性支气管肺曲霉病（ABPA)

• 寄生虫感染至EP

• 其它感染导致EP（细菌、真菌、结核、病毒）

• 药物反应
  
  

其它伴轻度肺嗜酸性粒细胞增多的肺综合征：机化性肺炎、哮喘、IPF、朗格罕斯组织细胞增生症、肿瘤等。

ELD诊断共性

ELD的诊断依赖以下条件：

（a）肺阴影伴外周血嗜酸性粒细胞增多；

（b）肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞增多；

（c）经支气管镜肺活检；

（d）开胸肺活检。

其中（c）、（d）病理为组织嗜酸性粒细胞增多。

活检是金标准，可以排除其它疾病引起嗜酸性粒细胞增多，如癌症引起。目前多以无创检查BALF为诊断标准，活检多在诊断不明确时。

EP患者中BALF细胞含量

• 正常人群BALF嗜酸性粒细胞%<1-2%

• 肺泡嗜酸性粒细胞增多症定义为BALF>5%

• 轻度嗜酸性粒细胞增多症BALF 5-25%

• 严重肺泡嗜酸性粒细胞增多症定义为BALF>25%

• 慢性嗜酸性粒细胞肺炎BALF>40%

• 特发性高嗜酸性粒细胞综合征BALF>70%

EP肺部病理改变

肺泡内出现嗜酸性粒细胞

轻症：少至中度嗜酸性粒细胞浸润，肺结构正常。

重症：大量嗜酸性粒细胞浸润伴纤维素、巨噬细胞及肺结构破坏，可以灶性E聚集合并机化性肺炎、DAD、血管炎。

注意：病理学有事不能鉴别EP的类型。

急性嗜酸性粒细胞性肺炎 AEP

• EP中最严重类型，起病急（多数7天内，或者1个月内）。

• 好发健康年轻人，平均30岁，男性、吸烟多见（大约有2/3患者),大量吸烟或环境暴露后出现。

• 表现为急性呼吸困难、发热、咳嗽、胸痛、肌痛。

• 可数小时内进展为呼吸衰竭多数可闻及湿罗音（80%)。

• 血E多正常。
  
  

AEP临床表现

AEP临床表现无明显特征，在临床诊断上多数是偶尔发现，较容易漏诊和误诊。对于急性呼吸衰竭进展速度较快的患者，要考虑到是否为AEP。

AEP影像学改变

• 毛玻璃影
• 小叶间隔增厚
• 支气管血管束增厚
• 肺实变
• 肺结节
• 铺路石征
• 胸腔积液

GOO

小叶间隔增厚

支气管血管束

小叶中央结节

肺实变

铺路石改变

AEP肺泡细胞罐洗液特点

• BALF嗜酸性粒细胞＞25%，可高达50%；

• Ex变形，有时与中性粒细胞难以区分；

• 同时伴BALF淋巴细胞（20%）、中性粒细胞（15%）增加。

AEP诊断：

• 1个月内急性起病；

• 肺影像学有肺浸润；

• BALF中嗜酸性粒细胞＞25%，以及肺活检有嗜酸性粒细胞肺炎；

• 无其他嗜酸性粒细胞肺病，如EGPA、高嗜酸性粒细胞综合征、ABPA等。

AEP最大的特点就是激素治疗迅速起效、激素停药后极少复发、无肺外症状。

慢性嗜酸性粒细胞性肺炎 CEP

• Carrington提出，症状往往超过1个月以上，表现为咳嗽、进行性呼吸困难与体重下降，为EP中最常见类型，约占ILD的3%。

• 男/女1∶2，平均年龄45岁，多数为不吸烟者。

• 过敏症状：1/2为特异质，药物过敏、鼻息肉、荨麻疹、鼻炎、鼻窦炎为20%。

• 呼吸道疾病症状：咳嗽与呼吸困难最常见，约2/3患者有哮喘。

• 全身症状：乏力、食欲降低、周身不适、发热、盗汗、体重下降。

• 肺部体检：哮鸣音、湿罗音。

CEP影像学：

肺HRCT：

• 毛玻璃影

• 实变影

• 小叶间隔增厚

• 上肺、外周

• 胸腔积液少见

CEP诊断：

1、呼吸道症状持续大于2周；

2、BALF嗜酸性粒细胞＞25%-40%更有意义或伴有血嗜酸性粒细胞增加（＞1000mm³，或＞1500mm³）；

3、CXR提示肺浸润，以肺外周为主；

4、排除其他引起EP疾病（药物、感染等）。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎  EGPA

病理特点为富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性炎症与坏死性血管炎，常伴有哮喘与嗜酸性粒细胞增加。

该病的特点是哮喘、嗜酸性粒细胞增加和血管炎形成的“三联征”。

三个阶段：

• 前驱期表现为过敏性哮喘症状；
• 外周血嗜酸性粒细胞增加和组织浸润，主要浸润肺合胃肠道，表现为慢性肺炎或是卢弗莱氏综合征；
• 第三期为血管炎，通常先有全身症状如发热、体重降低与周身不适，后出现脏器损伤；通常这三个阶段相互重叠。

部分患者在出现血管炎后，哮喘可有不同程度缓解，但哮喘还会复发，复发后多为难治性哮喘。

血和BALF中E、血IqE升高，P-ANCA+

EGPA影像学特征并不强，所以不能从影像学上诊断。

特发性高嗜酸性粒细胞综合征 HES

1975年Chusid等提出诊断标准：

• 持续外周血E>1.5×109/L持续6个月以上，伴有高嗜酸性粒细胞增多症的表现；

• 无寄生虫、过敏及其它引起嗜酸性粒细胞增高的原因；

• 有脏器累及：肝脾、心脏、CNS、肺，发热、体重下降、贫血等。

药物引起EP的诊断标准

• 符合EP的诊断

• 在一定时间内有药物或毒物史

• 无其他引起EP的因素如寄生虫、真菌感染等

• 停药/毒素后临床症状改善

• 在用药/毒素时EP再发病

EP的诊断根据是否累及肺外器官诊断

EP的诊断根据临床起病判定疾病

急性起病：在原发性EP中，急性起病的主要是AEP,与其他原发性EP一般不难区分。

AEP突出的临床特点是起病迅速，常在发病数小时内出现呼吸衰竭，约70％的患者需要机械通气，临床表现类似急性呼吸窘迫综合征（ARDS),但少有肺外器官受累。

AEP好发于既往体健的年轻人，诊断需要满足以下条件：（1）急性发热、呼吸困难（病程小于1个月）；（2）低氧血症（室内空气下PaO₂＜60mmHg,SaO₂＜90%)；（3）肺部弥漫性浸润影；（4）BALF嗜酸性粒细胞＞25%；（5）排除寄生虫、药物毒性等继发病因。

慢性起病：需要考虑CEP、ABPA、EGPA和IHES。

CEP出现症状到确诊间隔时间平均为4个月，如咳嗽及呼吸困难等呼吸道症状持续l个月以上、影像学上出现负相肺水肿征表现者，则需考虑CEP。CEP因发病时临床缺乏特异性表现，容易被误诊，临床上抗生素久治不愈的“肺炎”和吸入激素治疗控制不佳的“哮喘”，也需警惕CEP。

EGPA患者从主诉到确诊往往需要3-6年，典型病程通常会经历3个阶段：前驱期（哮喘和副鼻窦炎）、组织嗜酸性粒细胞浸润期和血管炎期。EGPA患者常在哮喘持续数年后发展至血管炎阶段，不同阶段可互相重叠。

ABPA是对寄生于支气管内的曲霉抗原产生的变态反应，主要呼吸道症状为咳嗽、咳痰、喘息，症状反复加重与缓解期交替，多于哮喘诊断多年后发病。由于临床对该病认识不足，诊断较为延迟，往往肺部出现不可逆性结构损害才得以确诊。

IHES患者以长时间、高水平的血嗜酸性粒细胞增多为特点，血嗜酸性粒细胞持续＞1.5x10^9/L超过6个月，同时伴有多器官受累。

EP的诊断根据临床

FGPA、ABPA和CEP患者均以喘息和咳嗽为主要症状

CEP患者有哮喘、特应性皮炎和过敏性葬炎等过敏性疾病史：CEP好发于40-50岁人群，哮喘可以伴发、先发或后发于CEP。对于哮喘控制不佳的患者，如肺部浸润影分布特点符合“负性肺水肿征”表现，则提示CEP，应进一步行BALF检查。大多数CEP患者BALF嗜酸性拉细胞＞40%，有助于明确诊断。

ABPA常见于哮喘和囊性纤维化患者．如反复哮喘样发作的患者胸部CT显示中央性支气管扩张和（或）粘液栓塞，咳棕褐色痰栓，则高度提示ABPA。血清烟曲霉特异性IgE升高、烟曲霉皮试速发反应阳性以及血清总IgE水平显著升高（＞l000U/mL）有助于ABPA的诊断。

EGPA多伴过敏性鼻炎，从哮喘发生到发生血管炎时间平均3-9年，多系统受累导致相应器官功能异常是EGPA的共同特征，其中副鼻窦病变较为常见，还可引起皮疹、鼻窦炎或肾脏损害等肺外表现，EGPA的肺部浸润病灶部位和形态多变是其特点，呈游走性改变，大约40％的患者核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性。因此，难治性哮喘伴有肺部游走性病变或伴多系统症状，需要考虑EGPA。

小结

EP是一组以肺组织和（或）外周血嗜酸性粒细胞增多为特征的异质性疾病。

外周血嗜酸性粒细胞增多通常是诊断EP的首要线索，BALF是诊断EP的重要手段。

EP的正确诊断依赖于详细的病史询问，结合临床影像表现和实验室检查结果。起病特点、基础疾病和多系统损害有助于EP之间的鉴别，必要时可进行组织活检进一步明确鉴别。

EP与过敏性肺炎属于两种不同的疾病。