AJH：瓦达司他对慢性肾病相关贫血患者的红细胞生成作用

慢性肾病 (CKD) 患者出现贫血主要是因为促红细胞生成素 (EPO) 生成不当以及可用于红系前体的铁不足。在透析依赖和非透析依赖的 CKD 和贫血患者的四项 3 期随机、开放标签临床试验中，缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂瓦达司他不劣于红细胞生成刺激剂阿法达贝泊，增加和维持目标血红蛋白浓度。

在这些试验中，瓦达司他增加了血清 EPO 浓度、循环红细胞数量和循环网织红细胞数量。接受瓦达司他或阿法达贝泊治疗的患者达到的血红蛋白浓度相似，但与接受 阿法达贝泊的患者相比，接受瓦达司他的患者红细胞平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白增加，而红细胞分布宽度减小。

图1：评估瓦达司他与阿法达贝泊治疗慢性肾病贫血的 3 期试验中患者的红细胞、网织红细胞、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白和红细胞分布宽度。

图2 ：评估 vadadustat 与 darbepoetin alfa 治疗慢性肾病贫血的 3 期试验中患者的血清总铁结合能力、血清铁、转铁蛋白饱和度、血清铁调素和血清铁蛋白。

与随机接受阿法达贝泊的患者相比，通过总铁结合能力测量的血清转铁蛋白浓度增加，加上稳定的血清铁浓度，导致随机接受瓦达司他的患者的转铁蛋白饱和度降低。与接受阿法达贝泊的患者相比，接受瓦达司他的患者转铁蛋白饱和度的降低与血清铁调素和铁蛋白的相对下降有关。血清转铁蛋白饱和度、铁调素、铁蛋白和红细胞指数的这些结果与接受瓦达司他的患者的铁可用性提高一致。

图3：瓦达司他对红细胞生成的影响。瓦达司他药理学增加缺氧诱导因子 (HIF) 和 HIF 靶基因的转录。在肾脏和肝脏中，瓦达司他改善了内源性促红细胞生成素 (EPO) 的产生，而这在慢性肾病中是不足的。EPO 增加骨髓红细胞祖细胞（红细胞/原红细胞集落形成单位）的存活和分化，从而扩大红细胞 (RBC) 的产生。在肝脏中，瓦达司他增加转铁蛋白（血浆铁载体）的产生，并减少铁调素（铁转运蛋白的负调节剂）的产生，铁调素从十二指肠肠细胞（铁被吸收的地方）和肝细胞和巨噬细胞（铁被储存的地方）输出铁。铁的可用性增加及其通过转铁蛋白传递到骨髓成红细胞会增加红细胞大小和血红蛋白含量。在骨髓中，与 ESA 给药相比，瓦达司他增加了网织红细胞的释放。红细胞的红色强度表示每个阶段各自的血红蛋白浓度

总之，比较研究药物瓦达司他与阿法达贝泊的四项大型 3 期试验的结果表明，瓦达司他可以增加 CKD 和贫血患者的内源性 EPO 产生，提高红细胞铁的利用率，并增加循环网织红细胞。尽管没有直接研究这些目前结果的潜在生理机制，但它们可能是由于瓦达司他对肾脏、肝脏和骨髓的影响。

原始出处：

Koury MJ, Agarwal R, Chertow GM, Eckardt KU, Fishbane S, Ganz T, Haase VH, Hanudel MR, Parfrey PS, Pergola PE, Roy-Chaudhury P, Tumlin JA, Anders R, Farag YMK, Luo W, Minga T, Solinsky C, Vargo DL, Winkelmayer WC. Erythropoietic effects of vadadustat in patients with anemia associated with chronic kidney disease. Am J Hematol. 2022 Jun 25. doi: 10.1002/ajh.26644. Epub ahead of print. PMID: 35751858.