Molecular Psychiatry：遗传因素与美洲印第安人自杀行为和酗酒障碍的关联

美洲印第安人群中自杀率和酒精使用障碍的发病率都远高于美国其他族裔。不同部落和地域也有很大差异,表明此群体内可能存在更具体的风险因素和易感性因素。研究发现自杀行为与酒精使用障碍高度共病,但这未必意味着两者有共同的病理机制。本研究旨在通过遗传学研究,探索美洲印第安人群中自杀行为的遗传风险因素。

这篇研究采用了超过740名美洲印第安人的数据，这些人居住在八个相邻的保留地内。研究使用多种生物信息学方法，评估了自杀行为的遗传风险因素，包括自杀思想和行为的终身史，以及与自杀行为表型相关的评分变量。研究通过基因关联分析，确定与自杀行为和酗酒障碍显著相关的基因座位，并对罕见和低频突变进行分析。

Fig. 1 Manhattan plot of bivariate genome-wide association analysis for suicidal behaviors and AUD severity in the American Indians

双变量分析鉴定出5个与自杀行为和酒精严重程度显著相关的位点,其中1个位点与多种脑区基因表达有关(表1标题:双变量基因组显著相关的变异)。其中两个基因座位位于基因AACSP1、ANK1和FBXO11的内含子区域，另外两个基因座位位于基因SERPINF1 (PEDF)、ZNF30、CD34和SLC5A9的非内含子罕见和低频突变。

Fig. 2 Enrichment in tissue-specific differentially expressed gene sets (DEG) of top genes associated with SB-AUD. 

此外，研究还发现与缺氧诱导因子(HIF)调控相关的通路，其中的83个非同义罕见和低频变异位点与自杀行为显著相关。另外，还发现了与抗利尿激素调节水代谢和细胞己糖转运相关的两个通路，与自杀行为强相关。

Fig. 3 Networks of the rare-variant genes associated with suicidal behaviors in AI. 

研究还指出，在高风险人群中进行联合分析可以增加统计功效，而整个基因组测序使得对罕见和低频突变进行分析，有助于发现新的遗传因素。

总之，该研究是首次在高自杀风险的美洲印第安人群体中探索自杀行为的遗传因素。研究结果表明，通过研究共病障碍之间的双变量关联分析可以增加统计功效；而在高风险人群中，通过整个基因组测序分析罕见和低频突变，有助于发现新的遗传因素。尽管这些发现可能是特定人群的特异性结果，但与PEDF和HIF调控相关的罕见突变与过去的报告一致，提示了自杀风险的生物学机制和潜在的干预治疗靶点。

原始出处：

Peng, Q., Gilder, D.A., Bernert, R.A. et al. Genetic factors associated with suicidal behaviors and alcohol use disorders in an American Indian population. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02379-3