KCNT1基因突变癫痫性脑病：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

早发性癫痫脑病（early-onset epileptic encephalopathy，EOEE, OMIM 614959）典型特点为新生儿或婴儿早期出现癫痫发作，由于其频繁发作、大量癫痫性放电及其遗传背景，对脑发育和成熟极为有害，严重影响婴幼儿的智力、运动发育。KCNT1基因变异与早发癫痫脑病14型及夜间额叶癫痫5型相关。KCNT1基因突变癫痫性脑病，也称为KCNT1基因突变相关癫痫，KCNT1 相关性癫痫等。

一、一般概述

KCNT1 基因中的致病变异（“突变”）会导致具有一系列临床特征的癫痫。 在某些情况下，KCNT1 致病性变异可导致严重的早发性癫痫性脑病。 在其他情况下，KCNT1 致病变异可导致一种形式的额叶癫痫，并伴有额外的精神症状，称为常染色体显性夜间额叶癫痫 (ADNFLE)。

KCNT1 不是医疗状况的名称，而是受影响基因的名称。 当癫痫被追溯到 KCNT1 基因中的致病变异时，它被称为 KCNT1 相关性癫痫。

二、症状与体征

婴儿癫痫伴游走性局灶性发作具有以下特点：（1）生后6个月内起病；（2）游走性局灶性发作；（3）发作期脑电图呈多灶性放电，在一侧半球或双侧半球之间游走，累及多个部位，临床发作与脑电图放电在时间和部位上密切相关；（4）进行性智力运动倒退；（5）对抗癫痫药物治疗反应不佳，预后不良。详细见：婴儿癫痫伴游走性局灶性发作：临床特点、病因、治疗

KCNT1变异导致的婴儿癫痫伴游走性局灶性发作发病早，可生后即发病，主要集中于患儿生后2周到2个月，平均发病年龄46.0 d（0 d~5月龄余）。北京大学第一医院儿科收集了175例早发性癫痫脑病患儿，其中6例确诊断KCNT1突变相关癫痫。患儿均以癫痫发作起病，起病年龄2.0~32.0 d，中位数年龄2.5 d，平均年龄11.4 d。3例患儿有两种发作形式，1例患儿有3种发作形式，2例患儿有4种发作形式（表1）。所有患儿治疗前每日发作数十次至数百次。同时，6例患儿均存在严重智力、运动落后，例1~例5至1岁时仍不能竖头、不能追光追物，对外界无反应，例6患儿在1岁半时可竖头十几秒，可追物、追声，该患儿现癫痫发作较前好转，发作间隔可达1周，但一旦发作，1 d内发作非常频繁。

常染色体显性夜间额叶癫痫是KCNT1基因变异的另一重要表型，较CHRNA4、CHRNB2及CHRNA2变异导致的夜间额叶癫痫相对严重，起病年龄偏早，癫痫发作更频繁，并常常伴有智力低下、抑郁、轻生、焦虑、注意缺陷障碍等精神问题。本组患儿均无上述表现。

KCNT1 相关的癫痫分为两大类：

• KCNT1 相关发育性和癫痫性脑病
• KCNT1相关的额叶癫痫

从婴儿期开始的癫痫发作，与发烧无关，可能是 KCNT1 相关癫痫的第一个迹象。 一些与 KCNT1 相关的癫痫发作可能始于出生后的第一年，甚至在出生后的几天内。 然而，其他患有 KCNT1 相关癫痫症的儿童的癫痫发作可能在儿童期后期开始。

1、许多患有 KCNT1 相关发育性和癫痫性脑病的儿童也有：

• 肌张力差（肌张力低下）
• 运动障碍，例如肌张力障碍、舞蹈手足徐动症或运动障碍
• 小头（小头畸形） KCNT1 相关

2、KCNT1相关的额叶癫痫

由 KCNT1 引起的额叶癫痫 (ADNFLE) 儿童在青春期前癫痫发作，但晚于 KCNT1 相关发育性和癫痫性脑病的儿童。在这些儿童中，婴儿期或儿童早期发育里程碑的延迟可能是 KCNT1 相关癫痫的第一个迹象。癫痫发作通常源于睡眠并成簇发生。在这些癫痫发作期间，儿童可能会出现抽搐或甩动动作，有时还会出现僵硬或颤抖的动作。有时，这些类型的癫痫发作可能与夜惊相混淆。

许多患有 KCNT1 相关额叶癫痫的人有一定程度的发育迟缓或认知障碍，但通常他们能够走路和说话。许多患有额叶癫痫症的人也可能有精神或行为问题，如抑郁、焦虑或多动症。

极少数情况下，KCNT1 相关癫痫患者的大脑白质异常，这种异常可以在称为脑白质营养不良的脑 MRI 上检测到。据报道，一些患者的肺部血管异常。这些血管可导致肺出血或肺部出血。

另外，KCNT1 的突变似乎会导致广泛的癫痫症，包括 ADNFLE、多灶性癫痫、MMFSI、Ohtahara 综合征和白质脑病。 此外，KCNT1 突变被考虑用于神经表型以外的疾病，并且可能与 Brs44 和其他心律失常有关。

一项大规模研究总结了248 名个体中 KCNT1 突变相关癫痫病的表型和基因型谱发现，可能分为四个表型组：（i）EIMFS（152 个人）； (ii) EIMFS 以外的发育性和癫痫性脑病（非 EIMFS 发育性和癫痫性脑病）（37 人）； (iii) 常染色体显性遗传或散发性睡眠相关的过度运动性癫痫（53 名患者）； (iv) 其他表型（六个个体）。

表：KCNT1基因突变与临床表现之间的关联

三、病因

KCNT1基因位于9q34.3，编码钠离子激活的钾离子通道（Na+ activated K+ channel），该通道由6个跨膜片段（S1-S6）组成，S5和S6形成孔道，末端为钾离子传导的调节结构域（regulators of K+ conductance, RCK）和NAD+结合结构域，其活性导致重复激发后的缓慢的超级化。该基因在大脑、肝脏及脊髓的特定区域均有表达，尤其在大脑额叶皮层中高度表达，骨胳肌中表达最低。该基因变异可导致难治性癫痫和严重的智力运动发育落后。已报道24个KCNT1基因变异位点，其中c.2800G>A，c.862G>A，c.1193G>A，c.1283G>A，c.1421G>A，c.2782C>T为热点变异。KCNT1基因变异主要集中在RCK区域、NAD+结合结构域及跨膜蛋白S5区域内，临床表现为婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、常染色体显性夜间额叶癫痫、大田原综合征、局灶性癫痫及心律失常等。在已报道的变异位点中，16个变异位点（包括上述热点变异）与婴儿癫痫伴游走性局灶性发作有关。婴儿癫痫伴游走性局灶性发作最常见的致病基因为KCNT1基因。

在Ohba等报道一组11例KCNT1基因变异患儿中，9例表现为婴儿癫痫伴游走性局灶性发作。

本组患儿中，4例为已报道的变异，其中3例属于上述热点变异，另2例变异为首次发现。5例患儿诊断为婴儿癫痫伴游走性局灶性发作，另1例虽未见游走性发作，但脑电图示多次多灶起源的部分性发作，不排除有游走性部分性发作的可能。

北京大学第一医院儿科收集了175例早发性癫痫脑病患儿，其中6例确诊断KCNT1突变相关癫痫，均为错义变异，其中4个为已报道变异，分别为c.811G>T，p.V271F；c.1283G>A，p.R428Q；c.2800G>A，p.A934T；c.1421G>A，p.R474H，另2个变异c.2797C>G，p.R933G和c.1885A>G，p.K629E尚未见报道，为新发现的变异。所有变异均为新发变异，均未见于患儿的父母。本组5例变异位于RCK区域及NAD+结合结构域附近，1例位于跨膜蛋白S5内。

在大多数患有 KCNT1 相关发育性和癫痫性脑病的儿童中，致病性 KCNT1 变异是自发发生的（从头），并且不是从父母任何一方遗传的。只有在极少数情况下，由于父母嵌合体，致病性 KCNT1 变体已从无症状的父母遗传。但是，父母可能存在一小部分细胞确实携带非常低水平的致病性 KCNT1 变体，可能难以或不可能检测到。在父母为存在一小部分低水平的致病性 KCNT1 变体的这些家庭中，未来的兄弟姐妹也可能患有 KCNT1 相关癫痫症的几率可能高达 50%。

KCNT1相关的额叶癫痫，在一些患有 KCNT1 相关额叶癫痫的儿童中，致病性变异遗传自同样患有癫痫的父母。癫痫家族史可能表明这些家族中有遗传的 KCNT1 变异。然而，在某些情况下，致病性 KCNT1 变异是自发发生的（从头）并且不是从父母任何一方继承的。

四、流行病学

北京大学第一医院儿科神经门诊及病房诊治的175例早发性癫痫脑病患儿，确诊6例KCNT1突变相关癫痫，往往呈现婴儿癫痫伴游走性局灶性发作。

有研究从31例婴儿期癫痫伴移行性局灶性癫痫发作患者(EIMFS)，进一步通过基因确诊发现12名患者存在KCNT1致病突变，其中4个突变是新发现突变，从头突变最为常见。12名突变患者中，10名临床确诊EIMFS，而其他2名患者表现为早发性重度夜间额叶癫痫。3名接受奎尼丁的患者中有1人临床反应良好。模型显示通道孔隙功能异常（f346l）和四聚体形成异常（f502v）是潜在的发病机制，而奎尼丁可增加KCNT1突变通道幅度，改变孔隙异常。

五、鉴别诊断

1、Lennox-Gastaut综合征，具体见：Lennox-Gastaut综合征，症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作，有一部分是KCNT1基因突变导致，具体见：婴儿癫痫伴游走性局灶性发作：临床特点、病因、治疗

六、诊断

婴儿期和儿童早期发育里程碑的延迟以及癫痫发作不是特异性的，但与 KCNT1 相关的癫痫症一致。然而，没有任何典型的 KCNT1 相关癫痫症状可以仅根据临床特征进行诊断。

需要基因检测来诊断 KCNT1 相关的癫痫。

还可以进行其他测试，包括：

• 脑电图 (EEG) 以寻找异常大脑活动和癫痫发作的证据。迁移性局灶性癫痫发作的证据可能与 KCNT1 相关发育性和癫痫性脑病的诊断一致
• 磁共振成像 (MRI) 寻找大脑结构的变化
• 可能建议使用心脏超声图像（超声心动图）来评估肺部的异常血管，尤其是在患有 KCNT1 相关癫痫的年轻患者中。
• 也可以推荐心脏的心电图 (ECG) 来评估心律异常。

许多患有 KCNT1 相关癫痫症的儿童根据他们经历的癫痫发作类型和脑电图特征被诊断出患有特定的癫痫综合征。其中一些癫痫综合征包括：

• 伴有迁移性局灶性癫痫的婴儿癫痫（Epilepsy of infancy with migrating focal seizures）
• 韦斯特综合征（West syndrome）
• 大田原综合征（Ohtahara syndrome）
• Lennox-Gastaut 综合征
• 夜间额叶癫痫

北京大学第一医院儿科神经门诊及病房诊治的6例KCNT1突变相关癫痫，特征如下：

1．脑电图结果：

6例患儿均进行过至少1次视频脑电图检查。6例患儿发作间期脑电图均显示局灶性或多灶性放电，例2、例3、例5有高度失律倾向或不典型高度失律。脑电图检查过程中均监测到患儿的临床发作，例1监测到局灶性发作，局灶性发作伴泛化；例2、例4监测到局灶性发作，游走性局灶性发作；例3，例6监测到局灶性发作，游走性局灶性发作，痉挛发作，强直发作；例5监测到局灶性发作，游走性局灶性发作，痉挛发作。例2~例6监测到游走性局灶性发作的患儿，发作同期脑电图示放电在同侧半球不同导联游走或由一侧半球起始游走到对侧大脑半球。例5表现为右手握拳，眼向右斜视，右侧眼角眨动、嘴角抽动，双侧上肢屈曲抖动。脑电图表现为左侧顶部起始低波幅快波，最后波幅逐渐增高，游走至双侧额极、额为主导联出现低波幅快波，波幅逐渐增高，频率逐渐减慢，4~5 Hz中高波幅棘波节律性发放，左侧中、后颞导联波幅逐渐升高，频率逐渐减慢，5~7 Hz中高幅节律性电活动。

2．影像学检查结果：

所有患儿均行头颅磁共振成像检查，例1、例6患儿显示有小脑萎缩（资料缺失）,其余4例无明显异常。

3．血、尿代谢筛查结果：

例3第1次尿代谢筛查提示大量а-酮戊二酸，后多次复查未见异常，例4第1次尿代谢筛查示戊二酸尿症2型/乙基丙二酸尿症后多次复查未见异常，考虑为一过性增高，余4例正常。

4．心血管检查结果：

所有患儿均行心电图检查，未见异常。例2超声心动图提示肺动静脉瘘。

七、治疗

KCNT1 相关癫痫的治疗将取决于癫痫发作的类型和严重程度。

癫痫发作药物的组合通常用于控制不同的癫痫发作类型。奎尼丁是一种阻断钾通道的药物，有助于控制一些患者的癫痫发作，但它可能会导致明显的副作用。癫痫神经遗传学倡议 (ENGIN) 提供者在 KCNT1 相关癫痫患儿的癫痫管理方面具有经验，可以指导最佳药物选择。一项综述显示，33 个 KCNT1 突变的患者的记录，其中 20 名患者因奎尼丁治疗而获得 ≥50% 的癫痫发作减少。然而，奎尼丁疗法通常对具有相同 KCNT1 突变的患者产生不同的影响。年龄、KCNT1突变基因型、癫痫发作类型和脑部MRI对奎尼丁的治疗效果没有显着影响。 QTc 延长是奎尼丁所有不良事件中最常见的。值得注意的是，体外奎尼丁试验的结果与体内试验不一致。

可以给予一组不同的药物，称为“救援疗法”，以帮助阻止或缩短发作时的发作。

氯巴占治疗，发作较前减少70%~80%，频繁发作时给予氯硝西泮。左乙拉西坦，也常用于癫痫的控制。

当药物不能有效控制癫痫发作时，可以考虑植入设备，例如迷走神经刺激 (VNS) 或反应性神经刺激 (RNS)。

饮食疗法，例如生酮饮食，在某些情况下可能会有所帮助。

家庭培训和支持是成功的癫痫治疗计划的关键要素。父母和看护人必须知道如何观察和应对癫痫发作。

与 KCNT1 相关的癫痫相关的认知和发育迟缓或自闭症谱系障碍通过物理、职业和言语治疗以及早期干预服务的支持进行治疗。可以由发育儿科医生提供护理。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

罕见疾病患者信息登记系统

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