Sci Rep：2型糖尿病患者早期使用阿格列汀的长期有效性和安全性

背景：近年来，不同类型的降糖药物被开发出来，包括二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，从而扩大了2型糖尿病的治疗选择范围。美国食品和药物管理局需要实验证据，证明新型降糖剂不会导致心血管风险增加到不可接受的程度。最近的五项心血管结局试验(CVOTs)显示，DPP-4抑制剂并不逊于安慰剂或磺脲类，表明其心血管安全性。然而，这些试验并没有证明2型糖尿病患者和有心血管疾病病史或心血管疾病高风险的人有更好的预防心血管事件的能力。

相反，来自多个CVOT的新证据表明，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂可能降低2型糖尿病患者和心血管疾病史或心血管疾病高风险患者的死亡、心肌梗死和卒中的综合风险。基于这些数据，目前由美国糖尿病协会制定的指南建议使用SGLT-2抑制剂和/或GLP-1受体激动剂作为降糖方案的组成部分，并考虑到每个人的具体因素，以实现全面的心血管风险降低。

类似地，日本糖尿病学会最近发表的一份共识声明建议根据多种因素选择治疗方法，包括每个人的病理生理状况，例如胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗。特别是，东亚2型糖尿病患者通常表现出较低的胰岛素分泌能力和较低的肥胖比白种人。此外，DPP-4抑制剂在东亚人群中比在西方人群中提供更有效的血糖控制。DPP-4抑制剂反映了这些病理生理差异，在日本被广泛用作一线或二线治疗药物。在DPP-4抑制剂中，阿格列汀被证明对DPP-4具有高选择性。在日本2型糖尿病患者的现实环境中，阿格列汀显示出长期的有效性和安全性。此外，我们之前进行的阿格列汀对糖尿病动脉粥样硬化的预防作用研究(SPEAD-A)试验表明，与常规治疗相比，阿格列汀治疗更有效地减轻了2型糖尿病患者无明显心血管疾病史的颈动脉内膜-中膜厚度的进展。然而，SPEAD-A试验的局限性之一是它缺乏足够的能力来检测组间CVD结果的差异。

目的：因此，在SPEAD-A试验的扩展研究中，我们在520周的随访期间检查了早期开始使用DPP-4抑制剂是否能改善长期临床心血管结局。

方法：在SPEAD-A试验中，341名2型糖尿病患者随机接受阿格列汀或常规治疗，以研究阿格列汀对动脉粥样硬化的影响。所有完成试验的受试者都符合这项前瞻性、观察性队列研究的条件。主要终点是首次发生主要心血管事件，定义为任何原因导致的死亡，急性心肌梗死或中风。

结果：在520周的随访期间，两组仅发生少数受试者的复合主要结局事件[阿格列汀组8例(5.4%)，常规治疗组9例(5.9%)]。两组间主要转归的发生率无显著差异。事后泊松回归分析显示，对于与主要终点相同的结果，两组的复合复发事件发生率无显著差异。另一方面，在初始心血管事件发生前接受DPP-4抑制剂治疗的受试者的发病率明显低于未接受DPP-4抑制剂治疗的受试者(分别为5.8 vs 13.3 / 1000人-年，p = 0.04)。

表1 520周随访期间体重指数和HbA1c水平的变化。数据为平均值±SD。基线参数组间差异采用学生t检验分析。各组参数从基线到各观察点的组内差异采用单样本t检验分析。从基线到各观察点参数的组间差异采用Student 's t检验

表2 主要和次要终点的比较。数据以患者数量(%)表示。采用log-rank检验评估显著性。主要终点:首次发生主要心血管事件，包括任何原因导致的死亡、急性心肌梗死和中风。终点1:缺血性心脏病(心源性猝死、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建术)、脑血管事件(缺血性中风、脑出血、蛛网膜下腔出血)、动脉硬化闭塞。终点2:终点1加上任何原因导致的死亡。终点3:心血管死亡、急性心肌梗死和中风。终点4:终点3加上不稳定心绞痛的住院治疗。CI:置信区间;HR，风险比

图1  Kaplan-Meier估计心血管事件。图表显示Kaplan-Meier生存曲线。(A)主要终点。(B)次要终点1。蓝线为阿格列汀治疗组，红线为常规治疗组。主要终点:首次发生主要心血管事件，包括任何原因导致的死亡、急性心肌梗死和中风。终点1:缺血性心脏病(心源性猝死、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建术)、脑血管事件(缺血性中风、脑出血、蛛网膜下腔出血)、动脉硬化闭塞

结论：早期开始使用阿格列汀与复合心血管疾病风险降低无关，这可能是由于在随访期间事件减少和/或添加了DPP-4抑制剂。

原文出处：

Mita T,  Katakami N,  Yoshii H, et al.Long-term efficacy and safety of early alogliptin initiation in subjects with type 2 diabetes: an extension of the SPEAD-A study.Sci Rep 2023 Sep 05;13(1) .