Front.aging neurosci-血脑屏障在阿尔滋海默病中的作用

选择性血脑屏障 (BBB) 和神经血管耦合的存在是中枢神经系统脉管系统两个独特的特征，也因此使神经元、胶质细胞和血管之间密切连接，从而导致神经退行性疾病和脑血管疾病之间的病理生理学重叠。阿尔茨海默病 (AD) 是最普遍的神经退行性疾病，其发病机制仍有待揭示，但主要是根据淀粉样蛋白级联假说进行探索。作为神经变性的触发因素，血管功能障碍是 AD 病理难题的早期组成部分。研究已证明几种分子和遗传变化可介导AD中的血管功能障碍和血脑屏障破坏。在这篇综述中，作者探讨BB在AD发病机制中的作用，并详细说明它如何在未来的治疗研究中成为目标。

阿尔茨海默病背景下的基本血脑屏障概念

阿尔茨海默氏病的发病机制有两种：淀粉样蛋白级联假说和血管假说。第一个假设指出 Aβ 沉积是 AD发病机制的初始步骤。血管假说指出，血管损伤是导致神经元损伤和Aβ积聚的初始损伤。

BBB 负责清除大脑中80-85%的AD相关形式的Aβ，越来越多的证据表明BBB功能障碍是包括AD在内的神经变性的早期生物标志物。此外，一些分子变化与AD中的血管功能障碍和 BBB 破坏有关。载脂蛋白E (APOE) 是在神经血管功能障碍中起关键作用的基因之一，也是AD最强的遗传危险因素。APOEε4纯合子的AD小鼠具有更薄的毛细血管基底膜 ，并且血浆蛋白渗漏到皮层中。研究已经发现APOEε4导致 BBB 分解、脑血流减少、神经元丢失和行为缺陷，但与Aβ无关。

由于大脑中存在BBB，中枢神经系统以前被认为是免疫学避难所，可以独立地保护大脑免受疾病侵害。然而，这种观念已被摒弃，如今免疫系统被认为是AD病理学的重要参与者， 而小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，它们参与其主动监视，并在脑损伤或病原体入侵时被激活。在AD大脑中，小胶质细胞在Aβ沉积物周围被激活，诱导先天免疫反应，释放促炎细胞因子和可能作用于外周免疫细胞的趋化因子。这些细胞如何相互作用并促成 AD 病理学仍然难以捉摸。

血管系统中的Aβ沉积还会导致促炎细胞因子的释放和氧化应激，从而导致AD中的血管功能障碍。Aβ及其脂质载体 ApoE具有血管病变性、促炎性、损害 Aβ 被小胶质细胞和星形胶质细胞降解、阻碍有效清除并诱导内皮细胞退化的有害作用。

图1 健康大脑和阿尔茨海默氏症大脑中的血脑屏障

血脑屏障作为阿尔滋海默病的靶点

如前所述，Aβ转运蛋白似乎在AD中失调，并且研究证明转运蛋白是Aβ积累的关键参与者。在这种情况下，这些转运蛋白已被视为 AD 的潜在治疗靶点。AD的发病机制也与 GLUT1的表达降低有关，而GLUT1 是BBB中的主要葡萄糖转运蛋白。利拉鲁肽是一种 GLP1 类似物，可延缓AD小鼠模型的记忆力下降。最近，GLP1 受体激动剂被证明可以防止AD 患者BBB葡萄糖转运下降，尽管对具体机制知之甚少，但人们认为它们可以通过恢复 BBB 处的 GLUT1 水平来发挥作用。

图2 阿尔茨海默病血脑屏障靶点

尽管 BBB 具有屏障功能，但仍有多种运输途径允许化合物通过BBB进行选择性交换。利用这些内在机制可以将所需的治疗化合物输送到大脑中。尽管如此，治疗化合物的主要问题是在到达靶点之前它们会损失生物利用度、溶解度、稳定性或功效。为避免这种情况，改进AD治疗的最突出策略是使用纳米材料，能够增强治疗化合物通过BBB的渗透性，从而在不失去其特性的情况下达到脑内对应的靶点。

未来展望

越来越多的证据表明BBB失调与AD之间存在密切联系。即便如此，BBB 功能障碍在 AD 的整体致病级联中的确切作用尚未确定。因此，未来基础和转化研究的一个主要目标是提高对AD的病理生理学途径以及 BBB 功能障碍所起作用的理解。希望更深入地了解 BBB 在早期AD中是如何受到影响的，有利于发现新的有效靶点，以预防或修复神经血管功能障碍，从而减缓或阻止AD进展。

关于临床研究，应努力以BBB为靶点：（1）增加 CNS 治疗物质的递送，克服其性质的选择性和外周途径给药的药物的低生物利用度；(2) 避免BBB药物引起的功能障碍，特别是与免疫治疗相关的不良反应；(3) 修复和增强 LRP-1 和RAGE等已知转运蛋白的BBB清除机制，减少Aβ和毒性负担。