Free Radic Biol Med：线粒体高度融合通过改变电子传递链复合物I和III的活性在肺内皮细胞中诱导代谢重塑

研究背景及研究目的：

肺动脉高压（PH）是一种渐进性疾病，其关键结构改变是血管重塑。我们先前已经展示，代谢重编程是动物模型中PH的早期启动机制。这种代谢失调与通过重塑线粒体网络以偏向分裂而产生的关联。然而，线粒体分裂/融合平衡是否潜在地支配了PH早期发展中发现的代谢重编程尚不清楚。

研究方法：

利用大鼠早期PH模型，结合培养的肺内皮细胞（PECs），我们利用代谢通量测定、Seahorse生物测定、电子传递链（ETC）复合物活性测量、荧光显微镜术以及分子方法，研究线粒体动态破坏与PH早期发生的代谢变化之间的联系。

研究结果：

我们观察到在两周的野百合碱诱导的PH动物模型（PH的早期阶段）中，融合介质，包括Mfn1、Mfn2和Opa1，增加，而分裂介质，包括Drp1和Fis1，保持不变。我们能够建立融合介质Mfn1增加与代谢重编程之间的联系。通过使用腺病毒表达系统增强肺内皮细胞中Mfn1水平，并利用13C-葡萄糖标记底物，我们发现13C乳酸的产生增加，TCA循环代谢物减少，呈现Warburg表型。使用13C5-谷氨酰胺底物显示证据表明，超融合还诱导氧化羧化。糖酵解的增加与细胞生物能学紊乱和线粒体反应性氧化物（mt-ROS）水平的升高相关，导致增加的缺氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白水平。mt-ROS的升高与ETC复合物I和III活性减弱相关。利用线粒体定位抗氧化剂抑制mt-ROS，限制了HIF-1α蛋白水平，降低了细胞糖酵解，并重新建立了线粒体膜电位。

研究结论：

我们的数据将线粒体融合介导的mt-ROS与PH早期发展中的Warburg表型相连接。这一发现强调了理解线粒体动态在PH病理生理学中的作用的重要性，并为进一步研究和干预提供了基础，有望为PH的治疗提供新的靶点。

原始出处：

Yegambaram M, Sun X, Lu Q, Jin Y, Ornatowski W, Soto J, Aggarwal S, Wang T, Tieu K, Gu H, Fineman JR, Black SM. Mitochondrial hyperfusion induces metabolic remodeling in lung endothelial cells by modifying the activities of electron transport chain complexes I and III. Free Radic Biol Med. 2023 Nov 16:S0891-5849(23)01101-2. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.11.008. Epub ahead of print. PMID: 37979892.