如何在呼吸机相关性肺炎的治疗中使用新的抗生素

目的

呼吸机相关性肺炎 （VAP） 是需要气管插管和机械通气的危重患者中常见的院内感染疾病。最近，多重耐药革兰氏菌的出现，包括耐碳青霉烯类肠杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌和不动杆菌属，使合理选用抗菌药物复杂化，从而治疗效果差。虽然新型抗菌素对于治疗由这些多重耐药生物引起的VAP至关重要，但了解如何优化其功效同时最大限度地减少耐药性的发展应该是重中之重。

近期发现

有几项研究评估了新型抗菌药物对多重耐药生物体的疗效，但仍缺乏针对VAP患者最佳剂量、输注时间和治疗持续时间的高质量研究。应将抗菌剂和诊断管理相结合，以优化这些新型药物的使用。

总结

诊断测试、管理实践的改进以及对剂量、输注时间、治疗持续时间和各种组合抗菌药物的效果的更好理解，应有助于优化新型抗菌药物在VAP中的使用，最大限度地提高临床效果，同时最大限度地减少耐药性的发展。

引言

呼吸机相关性肺炎（VAP）是插管超过48小时的患者发生院内肺炎的一类疾病，是ICU中最常见的感染之一]。VAP的常见病原体包括革兰氏阳性球菌（GPCs）和革兰氏阴性杆（GNRs）[3]。在GNR中，分离出的最常见的微生物是肠杆菌（26%），铜绿假单胞菌（16%）和鲍曼不动杆菌（7%）。最近的一项系统回顾显示，尽管以前有较高预测，但与VAP相关的死亡率约为13%。

及时、合理的抗菌治疗对于VAP治疗至关重要，因为延迟或不适当的抗菌治疗与更高的死亡率和医疗费用相关。根据美国传染病学会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）的小组讨论，应选择经验性治疗VAP，以确保至少95%的患者接受有效治疗。

最近，由于出现了对多种常规抗菌剂耐药的微生物，VAP的抗菌治疗变得复杂。多重耐药菌（MDROs），例如耐β-内酰胺类肺炎克雷伯菌和耐碳青霉烯类鲍曼氏菌（CRAB），与死亡率较高有关，这可能是由于经验性抗菌治疗不当。全球多中心抗菌素监测项目报告称，随着时间的推移，GNR病例（尤其是耐GNRs抗菌药物的病例）的比例有所增加，但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的病例有所减少。了解MDROs的局部发病率和既往定植/感染，以及获取这些微生物的危险因素，包括既往广谱抗菌素暴露和住院时间较长，是使用新型抗菌素的必要条件。

用于治疗MDROs的新型抗菌剂的开发在某种程度上超出了我们对如何以及何时使用这些新药的理解。因此，每当使用这些新药时，都必须仔细考虑在患者选择、药物管理、抗菌剂管理和诊断管理方面优化其使用的策略。本综述旨在通过最大化临床效果和最小化耐药性发展的视角，提供用于VAP治疗的新型抗菌剂的详细信息。

用于呼吸机相关性肺炎的新型抗菌剂

表1总结了新型抗菌剂的列表，根据针对VAP患者的临床试验或对当地治疗环境中普遍存在的病原体和易感模式的研究，这些药物已经被证明或认为是有效的。靶向MDR主要是GNRs，如耐碳青霉烯类药肠杆菌（CRE），CRAB和多重耐药（MDR）铜绿假单胞菌（图1）。

β-内酰胺酶包括四种形态学亚型。A类，C类和D类在活性位点共享丝氨酸残基，而B型（也称为金属β - 内酰胺酶（MBL））在同一位置具有锌残基。碳青霉烯酶主要分为A类[例如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）]，B类[例如新德里金属（NDM）-β-内酰胺酶，亚胺培烯酰胺酶（IMP）和维罗纳整合镁介导（VIM）]和D类。尽管氨曲南对MBL有活性，但所有其他常规β-内酰胺类药物均被碳青霉烯酶水解。此外，常规的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BLBLIs），包括舒巴坦、克拉维酸和他唑巴坦组分，对碳青霉烯类物质的诱导微生物无活性。较新的β-内酰胺酶抑制剂，如阿维巴坦、伐博巴坦、雷巴坦和他尼博巴坦，对KPC有效。他尼博巴坦是一种最近开发的β-内酰胺酶抑制剂，除IMP型MBL微生物外，对产生MBL的微生物具有活性。根据对抗菌素耐药性所涉机制的考虑，适当使用这些较新的药物可以成功治疗由MDROs引起的感染。

为了治疗由铜绿假单胞菌MDR引起的VAP，推荐使用头孢托洛赞-他唑巴坦或头孢他啶-阿维巴坦。将这两种新型药物用于VAP得到了临床证据的充分支持，并且已经获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。

ASPECT-NP试验评估了头孢洛赞-他唑巴坦对院内肺炎（包括VAP）的疗效，发现头孢洛赞-他唑巴坦在28天死亡率方面不劣于美罗培南，并且不良事件数量相同。头孢妥洛赞-他唑巴坦可能比美罗培南更具成本效益，并且可能使住ICU时间更短，机械通气使用时间更短。此外，另一项比较头孢洛赞-他唑巴坦与氨基糖苷类或基于多粘菌素的常规联合方案治疗MDR铜绿假单胞菌感染（VAP为52%）的研究表明，尽管两组之间的住院死亡率相似，但头孢洛扎那-他唑巴坦可提高临床治愈率和降低急性肾损伤（AKI）发生率。不幸的是，由于2020年无菌检测失败，头孢洛赞 - 他唑巴坦目前在全球召回后不再使用。

头孢他啶-阿维巴坦对肠杆菌也具有优异的活性，包括产KPC的微生物（但不包括产MBL的微生物）和从院内肺炎患者呼吸道中分离出来的铜绿假单胞菌。REPROVE试验的结果支持其对抗VAP，其中头孢他啶-阿维巴坦在治愈率和28天死亡率方面优于美罗培南，但不良事件的发生率相似。然而，鉴于对产生MBL的微生物缺乏活性，头孢他啶-阿维巴坦的广泛使用可能导致产MBL的微生物增加并取代产KPC微生物的问题。因此，了解当地抗菌素敏感性数据（例如当地抗菌素图）非常重要，因为该药物在具有流行产MBL微生物的地区无效。

对于产KPC肠杆菌引起的VAP，推荐使用亚胺培南-西司他丁-雷巴坦（ICR）和美罗培南-伐博巴坦。这两种药物均具有良好的肺穿透性，ICR已被FDA批准用于治疗VAP。在3期RESTORE-IMI 1试验中，将ICR与亚胺培南-西司他丁和粘菌素联合治疗VAP进行了比较，ICR治疗组的临床反应率较高，但在总死亡率方面没有观察到显着差异。相比之下，RESTORE-IMI 2试验比较了ICR与哌拉西林-他唑巴坦治疗院内肺炎（VAP为36%）的结果，28天死亡率和安全性均未见显著差异。

尽管FDA尚未批准美罗培南-伐博巴坦用于VAP治疗，但美国的一项多中心研究显示，其对从院内肺炎患者（包括产KPC的微生物和铜绿假单胞菌）中分离出的大多数MDR-GNR有效。在TANGO 2试验中，治疗重度CRE感染（包括VAP在内肺炎占11%），与常规联合治疗相比，美罗培南-伐博巴坦治疗使死亡率和显著的不良事件（包括肾毒性）有下降趋势。  

氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-他尼博巴坦和头孢地罗醇是新型抗菌剂，对产生MBL的微生物有效。氨曲南对MBL的水解具有独特的抗性，但可以被其他类别的β-内酰胺酶降解，这些耐药病原体也通常产生β-内酰胺酶。氨曲南-阿维巴坦联合使用，可对CRE（包括产生KPC和NDM型产MBL的微生物）有很高的的覆盖率。阿曲南-阿维巴坦治疗严重感染（包括由产MBL的微生物引起的VAP）的临床试验正在进行中。同时，正如既往病例系列和观察性研究表明的那样，氨曲南与头孢他啶-阿维巴坦联合治疗可提供一种有效的替代治疗形式。

头孢吡肟-他尼硼巴坦可能是另一种BLBLI，可以抵抗产MBL微生物，但对产IMP的微生物的活性很小，并且对多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼氏菌的活性不足，可能是因为摄取速度较慢或流出较强。目前，一项比较头孢吡肟-他尼博巴坦与美罗培南治疗复杂性UTI的3期试验正在进行中。

头孢地罗酚是FDA批准的新型载铁头孢菌素，用于治疗院内肺炎，通过转铁蛋白进入细菌细胞。它对广谱GNR具有很好的活性，包括CRE（丝氨酸型和MBL）、铜绿假单胞菌、鲍曼氏菌和嗜麦芽寡养单胞菌。在APEKS-NP试验中，头孢地罗醇在14天死亡率和安全性方面比美罗培南有优势。然而，针对严重CRE感染的CREDIBLE-CR试验（VAP为45%）显示，与传统的粘菌素治疗相比，头孢地罗醇的死亡率更高。两项研究之间的差异可以通过MDROs的比较对象和比例的差异来解释。

使用这些新型抗菌剂可能适合于将 VAP 作为经验性和确定性治疗。先前使用MDROs定植或其局部发病率大于5-10%可能是使用这些药物作为经验性治疗的阈值，以确保超过95%的VAP患者接受针对其可能病原体的活性抗菌素。同时，应避免不分青红皂白地使用这些药剂，以防止耐药病原体的进一步出现。一旦获得培养或快速诊断以检测MDROs的结果，我们就应该根据病原体及其耐药性特征定制确定性治疗。

临床决策支持系统

临床决策支持系统（CDSS）是基于电子信息技术的工具，包括基于健康记录的电子系统、附加CDSS、临床给药工具和基于应用的技术。CDSS为医护人员和患者提供有用的信息，旨在提高医疗护理质量。

CDSS已被应用于促进抗菌药物管理，促进病原体的早期预测，和/或确定适当的经验性治疗和剂量。CDSS的建议在怀疑耐药病原体的情况下特别有用。先前的系统评价显示，CDSS可促进适当的抗菌治疗，但其在死亡率或住院时间方面的优越性尚不确定。然而，如果发现替代诊断的可能性更大，或者发现CDSS忽视的特征，临床医生可能会拒绝CDSS的建议。关于促进最终用户依从性的方法的临床研究很少，应进行有关该方法的临床研究。

最近，机器学习已被引入抗菌剂管理中。之前的一项研究表明，机器学习可用于准确预测碳青霉烯类药物耐药性。机器学习在选择有效的窄谱抗菌药物方面也优于临床经验。

这些数据表明，医院信息学可能提供一个机会，以改善对有耐药病原体风险或感染的患者的识别，从而能够施用最佳的经验性治疗。机器学习和人工智能的未来应用应该会增强CDSS用于抗菌处方方面]。

快速诊断

快速诊断的发展加强了抗菌素管理并促进了诊断管理。基于PCR的检测、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALD-TOF MS）、荧光原位杂交（FISH）和自动显微镜是此类方法的常见例子。与传统培养方法相比，这些分子技术可以更快地识别具有抗菌素耐药模式的致病病原体。肺炎患者的快速综合征分子检测比标准培养技术更准确，因为它们可以检测细菌种类、抗性基因、病毒，并在某些情况下检测真菌病原体。在抗菌和诊断管理的背景下，多重PCR可能有助于早期开始适当的抗菌治疗，并优化窄谱药物的使用，而不会对菌血症或肺炎患者的临床结局产生负面影响。MALD-TOF MS可缩短从经验性至确定性抗菌治疗的时间，从而缩短ICU住院时间并改善临床结局。快速诊断检测的进展至关重要，因为有关 MDROs 中耐药基因的信息有助于选择合适的抗菌剂作为确定性治疗。

延长或连续输注β-内酰胺类药物

由于β-内酰胺类药物具有时间依赖性抗菌作用，因此在使用β-内酰胺类抗微生物药物时，延长超过最小抑制浓度（MIC）的时间被认为是一种重要的药效学策略。这一概念在治疗MDROs时特别有意义，因为MIC后的时间可能由于MIC相对较高而更短。多项meta分析和系统评价评估了长期或连续输注β-内酰胺类抗菌药物在死亡率或治愈率方面的疗效，但结果好坏参半。

最近出现了评估长期输注某些新型抗菌剂疗效的研究。一项小型病例对照研究发现，长期输注头孢洛扎那-他唑巴坦可防止耐药微生物的出现。长期输注头孢他啶阿韦巴坦可能与产KPC微生物导致的死亡率降低有关。此外，在APKES-NP试验和CREDIBLE-CR试验中，头孢地罗醇以长时间输注（3小时内2g）给药。长期输注新型药物的疗效和安全性值得进一步研究。

吸入性抗菌治疗

与静脉内给药相比，吸入性抗菌治疗（IAT）有望通过雾化在肺实质组织中达到并实现高浓度，从而能够有效治疗耐药病原体。由于MDROs的发展正在成为一个新出现的问题，这种方法在VAP的治疗中引起了更多的关注。但是，结果是相互矛盾的。2项IAT对主要由MDROs引起的VAP的随机对照试验（RCT）称为INHALE试验和IASIS试验，但未能显示出临床治愈的优越性，但荟萃分析和系统评价得出结论，吸入疗法的临床治愈率较高。随机对照试验的结果可能受到MDROs实际感染的患者数量减少的影响。事实上，在IASIS试验的亚组分析中，吸入阿米卡星-磷霉素治疗组在VAP患者中由于MDR-不动杆菌属而具有更高的临床治愈率和更长的无呼吸机天数。在最近的一项研究中也观察到类似的趋势。此外，先前的研究发现，至少在短时间内，IAT可以减少耐药病原体的出现。与单独静脉注射治疗相比，联合IAT可以减少细菌负担并防止进一步耐药的出现。

降级

降级包括将经验性治疗调整为确定性治疗，以及在没有发现感染时停止治疗，是抗菌药物管理的重要组成部分之一，有助于预防耐药病原体的出现，并减少与抗菌药物使用相关的不良事件或成本，而不会对临床结局产生负面影响。这一点尤其重要，因为即使短暂暴露于广谱抗生素也可能导致耐药微生物的出现。尽管危重患者（例如VAP患者）降级的安全性在很长一段时间内尚不清楚，但最近的一项多中心非盲RCT显示，与持续经验性治疗相比，降级在死亡率方面并不劣效。随后的系统评价发现，在一些观察性研究中，降级与死亡率降低相关，但在随机对照试验中则不然。最近一项针对危重患者的研究也显示，尽管在该人群中很少使用，但降级似乎耐受性良好，且不会影响临床结局。降级可能对死亡率产生积极影响，即使在MDROs患病率很高的ICU中也是如此。尽管耐药病原体的存在有时会使抗菌药物降级过程复杂化，但由抗菌药物管理团队领导的ICU干预可能会克服这些挑战。

抗菌素治疗的降级有可能影响抗菌素管理，特别是在耐药性时代。保留这些新药剂可以防止对VAP的过度处理，减少MDROs的出现，并提高成本效益。应大力鼓励降级，以利于明智地使用新型抗微生物药物。

治疗持续时间

IDSA/ATS 和欧洲指南均建议 VAP 的抗菌治疗持续时间为 7 天。一项先前的系统评价还发现，7天抗微生物药物治疗与无抗菌天数增加、耐药病原体导致的VAP复发较少以及死亡率无增加相关。虽然一些患者，例如脓胸或肺脓肿患者，可能需要更长的抗菌治疗，但MDROs VAP应采用7天疗程的新型抗菌治疗。

生物标志物引导的近方法也有助于最大限度地缩短治疗持续时间。ProVAP研究鼓励医生根据预定义的低水平或充分降低的血清降钙素原水平停止抗菌治疗，该研究导致抗菌药物使用持续时间缩短。在ICU环境中的其他研究中也报告了这种方法对死亡率和预防接触抗菌素的积极作用。尽管对根除MDROs的难度存在潜在担忧，但根据目前关于治疗持续时间的循证共识，对于适当使用新型抗菌剂非常重要。

结论

即使MDROs是致病病原体，给予适当的抗菌治疗对于治疗VAP也至关重要。一些针对 MDROs 的新型抗菌药物在临床试验中已被证明对 VAP 有效，但从抗菌剂管理的角度来看，应避免过度使用。除了努力维持抗微生物药物管理外，实施辅助策略，包括CDSS、快速诊断、降级和缩短抗菌素治疗的持续时间，有可能提高新型药物在VAP治疗中的疗效和安全性，并加强新型抗菌药物的明智使用。