上海交通大学医学院附属第一人民医院施雷雷研究员《AHM》：靶向TLR4的生物活性肽水凝胶通过免疫调节促进糖尿病创面修复

随着老龄化和肥胖人口的增加，糖尿病患病率逐年上升，糖尿病伤口的治疗已成为全球医疗保健系统的重大挑战。由于糖尿病创面长期处于炎症期，促炎细胞因子和生长因子调控异常，活性氧 (ROS) 积累，细胞增殖受损，血管生成紊乱使得创面难以治愈。因此，清除感染状态、降低活性氧水平、降低炎症因子表达，成为促进糖尿病创面修复治疗的有力手段，可以打破炎症自我促进的正循环，从而调控炎症相关细胞数量和种类。

长期炎症是糖尿病慢性伤口的一个典型特征，调控炎症环境对于治疗慢性伤口具有重要作用。而TLR4/NF-κB通路是一种重要的免疫细胞信号传导通路，参与调节炎症反应和免疫应答，通过TLR4来调节糖尿病的炎症水平促进糖尿病创面修复具有重要意义。

近期，上海交通大学医学院附属第一人民医院的施雷雷研究员和上海交通大学董金桥教授等人合作提出了一种基于TLR4的靶向的策略来构建生物活性多肽水凝胶用于糖尿病创面修复：该生物活性肽水凝胶主要通过TLR4通路抑制炎症，促进巨噬细胞向抗炎表型极化，缓解糖尿病伤口的炎症环境，并加速伤口愈合。本研究中所使用的生物活性肽水凝胶可以在水溶液中无需外在的添加剂就能自组装形成超分子水凝胶，体外和体内实验证明了该水凝胶具有良好的组织黏附性和生物相容性。与其他肽水凝胶材料相比，该水凝胶具有优异的机械性能和流动性。值得注意的是，该系统不需要辅助生长因子或药物来刺激伤口愈合。避免了药物引起的不良反应，增加了其潜在应用价值，并可能应用于未来的临床实验中。相关工作以“A TLR4-Targeting Bio-Active Peptide Hydrogel to Regulate Immune-Microenvironment for Diabetic Wound Repair”为题发表在《Adv. Healthcare Mater.》上。中山大学附属第八医院（福田）助理研究员简传江、博士生王敏嘉、钱芸芸为共同第一作者，施雷雷研究员、林昂教授和厦门大学附属翔安医院李浩和上海交大董金桥教授为共同通讯作者。

糖尿病患者单核细胞中TLR4的表达、活化和信号传导明显增加。其抑制剂可能在治疗炎症性疾病和免疫相关疾病方面具有潜在的作用，因此TLR4及其信号通路可能是治疗糖尿病创面的潜在靶点，可能为创面修复过程提供新的治疗策略。然而现有的TLR4小分子抑制剂由于本身的物化性质，非常依赖药物递送系统。如用于创面的水凝胶，脂质体，纳米粒子等。肽被认为比常规药物副作用更少，并且易于修饰，可以以更特异的方式引发或抑制 TLR4 信号传导。但是这些肽抑制剂由于自身的稳定性，在体内易被蛋白水解降解，限制了其在糖尿病创面上的应用。而作为水凝胶的肽，不仅具有水凝胶辅料的优势，而且通过分子自组装形成稳定的超分子结构，解决了肽的不稳定性，易降解的问题。基于TLR4在创面中的作用，设计可形成肽水凝胶的TLR4抑制剂既可以发挥肽抑制剂的生物活性，也能解决肽的不稳定性易降解等问题。

图1. NFA肽水凝胶通过TLR4通路来调节糖尿病创面修复的示意图。

为此研究人员开发了具有TLR4生物活性的肽水凝胶，该肽水凝胶的组成包括疏水部分Naproxen、L-苯丙氨酸，亲水部分包括苯硼酸和甘氨酸的氨基酸如，精氨酸用笼子增加组织粘附性和凝胶的机械性能（图1）。该水凝胶能够在水溶液条件下发生自组装而不需要任何外在的条件。

体内外实验表明该该水凝胶具有良好的组织粘附性、生物相容性。能够通过TLR4通路抑制炎症，促进巨噬细胞向抗炎型转变，减轻糖尿病创面炎症环境，加速糖尿病创面愈合。与控制组相比，该肽水凝胶在11天内就能促进糖尿病创面伤口愈合（图2）

图1. NFA肽水凝胶促进糖尿病创面伤口愈合

与其他的肽水凝胶材料相比，该水凝胶不需要负载额外生长因子和药物就能促进创面愈合。此外，且这种多肽水凝胶结构简单，可以通过固相方法合成，可进行批量生产，在糖尿病伤口愈合及临床应用方面具有重要前景。这种基于TLR4的肽水凝胶为糖尿病创面材料的设计提供了一种新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202400391