加载中........
×

【盘点】2018年度癫痫相关资讯汇总(一)

2018/9/16 作者:shaosai   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags:

Lancet Neurol:卒中后晚发性癫痫发作风险“SeLECT”先知

脑卒中是成人癫痫发作最常见的病因,并且可加重卒中风险,影响卒中的预后和患者的生活质量,甚至威胁生命。通常卒中和第一次迟发性癫痫之间有数周至数年的潜伏期。过去十年动物模型抗癫痫药物研发结果显示,脑卒中后的最初几周内,需要在癫痫发作接踵而至之前进行早期干预。但既往所有在人中进行的防止卒中后癫痫发作治疗相关研究均不成功。

导致这些失败的主要原因是难以识别卒中后癫痫发作高危人群和需要长期随访。目前没有工具可预测患者卒中后癫痫发作风险是否较高。2018年2月,发表在《Lancet Neurol》的一项研究试图建立验证缺血性卒中后晚发性(>7天)癫痫发作的预后模型。

在这项多变量预测模型建立和验证研究中,研究者在瑞士的1200名缺血性卒中患者中,采用多变量Cox成比例风险模型向后消除法,基于5个临床预测因素建立了SeLECT评分

研究者在来自奥地利、德国和意大利的3个独立国际队列的1169名参与者中验证了该评分系统,并使用一致性统计和校正曲线评估了其性能。

99.2%的预测因素具有数据(瑞士99.2%,奥地利100%,德国97%,意大利99.7%),100%的结局参数具有数据。

总体来说,卒中后1年的晚发性癫痫发作风险为4%(95% CI,4~5),卒中后5年为8%(6~9)。

最终模型纳入了5个变量,并根据纳入参数的首字母(卒中严重程度、大动脉粥样硬化病因、早期癫痫发作、皮层受累、大脑中动脉受累范围)命名为SeLECT。

最低SeLECT值(0分)与卒中后1年内0.7%晚发性癫痫发作风险相关,与5年内1.3%的风险相关,而最高值(9分)可预测1年内63%的晚发性癫痫发作风险和5年内83%的风险。

在验证队列中,模型的总体一致性统计值为0.77(0.71~0.82)。校正曲线显示预测和观察结局高度一致。

研究者在3个外部验证队列中,该易于使用的工具可良好预测卒中后晚发性癫痫发作风险,并且可以免费获取智能手机App。

SeLECT评分具有鉴别癫痫发作风险较高个体的潜力,向更加个体化的医疗迈进了一步。该评分系统有助于抗癫痫药治疗试验选择适合的富集人群,并可指导癫痫形成相关研究选择生物标志物。

SeLECT是一个可在床旁使用的实用的工具。预测因子定义明确,易于测量,并且可常规使用。

但SeLECT只适用于缺血性卒中。该研究没有纳入出血患者,原因是这些患者癫痫发病机制不同。


诺华的依维莫司美国特批用于治疗癫痫相关的结节性硬化症

结节性硬化症(TSC)是一种染色体显性遗传的罕见遗传病,全球约有一百万人患病。其中85%的TSC患者伴有癫痫,癫痫的发作会进一步加剧TSC的进展,不幸的是60%的与TSC相关的癫痫患者已经对癫痫治疗药物产生耐受。瑞士制药巨头诺华表示新一代的mTOR抑制剂--依维莫司的批准将会给这部分患者带来福音。

临床研究显示,口服mTOR抑制剂用于辅助治疗时,与安慰剂相比,能够显着降低TSC相关癫痫患者的耐药频率。随机接受依维莫司治疗的患者,癫痫的发病频率明显降低,其中低剂量组降低29.3%,高剂量组降低39.6%,安慰剂组降低14.9%。

依维莫司这次的特批标志着该药物已经有了三个TSC相关的临床适应症,另两个是巨细胞星形细胞瘤(SEGA)和肾血管平滑肌脂肪瘤。


机器人导航定位摘除脑囊虫治愈癫痫1例

【一般资料】

患者马XX,男性,44岁,右利手。

【主诉】

因"右侧肢体麻木无力1年,发作性右上肢抽搐半年"于2015年11月4日入解放军第306医院神经外科,

【辅助检查】

CT检查提示脑内多发囊虫钙化,左侧中央前回处钙化周围轻度水肿,MRI检查提示虫体位于中央前回皮层下1cm处(图1)。

【体格检查】

神志清楚,对答切题,言语流利,右侧上肢痛觉略减退,肌力IV级,余肢体感觉运动功能未见明显异常。

【治疗】

经积极术前准备,各项化验及辅助检查结果无手术禁忌,经科内讨论决定实施机器人导航脑内囊虫摘除术,于2015年11月9日在全麻下行无框架脑立体定向导航下脑囊虫摘除术。手术前,病人在清醒状态下头部粘贴四枚标志点,然后行CT扫描。将影像学资料输入Remebot主控计算机,进行三维重建,术者将患者左侧运动区相邻的两个钙化点为手术靶点,第一靶点为外侧钙化点,第二靶点为近中线处钙化点,分别规划手术路径,确定距二个靶点最近的二处入颅点(图2)。绿线为第一靶点穿刺路径,红线为第二靶点穿刺路径患者全麻后平卧于手术床,头架固定头位,Remebot与手术头架固连。机械臂归零位后分别在手术区域右、左、前、后四个方位注册,然后用标定针分别对头部的四个标志点进行注册,实现患者图像空间与手术操作空间的相互映射。分别在图像空间进行二个靶点的手术模拟,确认机械臂运动轨迹安全后,首先按第一靶点启动机械臂,标记入颅点,机械臂返回;然后再按第二靶点启动机械臂并标记入颅点,以二个入颅点为中心设计手术直切口,长度为5cm。切口设计完毕后,机械臂回归消毒位,常规消毒铺巾,机械臂套无菌罩。再次启动机械臂定位第二靶点,按机械臂导向经皮钻颅穿刺到达第二靶点后,拔除穿刺针,机械臂回归消毒位。沿设计切口切开头皮直达骨膜,钝性分离骨膜,牵开器牵开,近中线处钻骨孔,铣刀铣开颅骨约3cm×3cm大小,经皮穿刺孔位于骨瓣中心偏中线侧,以确保第一靶点与第二靶点连线的中点位于骨瓣中心。硬脑膜四周悬吊。在手术显微镜下以穿刺孔为中心向四周剪开硬脑膜,除穿刺孔外,脑组织色泽与质地均正常,并可见中央沟静脉,皮层穿刺点(第二靶点穿刺道入皮层的位置)位于其后方中央后回(感觉区)前缘。穿刺点前方中央沟静脉后部切开蛛网膜,向下探查约1cm后,可见脑沟内中央前回(运动区)后部软脑膜下囊性肿物,质地较韧,机械臂重复定位显示第二靶点位置与虫体位置相符,误差不超过1mm。锐性剪开软脑膜,以神经剥离匙向外侧(第一靶点处)分离,见2个囊虫虫体相连,紧贴于软脑膜下,予以一并摘除,切除的囊虫虫体及与之相连的软脑膜,共约0.8×1.8cm,见图3。彻底止血后,严密缝合硬脑膜,骨瓣复位固定,间断缝合帽状腱膜及皮下组织,皮内缝合头皮。手术操作顺利,机械臂运动轨迹安全,性能稳定,操作简便,定位精准可靠,无任何意外情况发生,安全性好。患者术后1小时麻醉清醒时,语言功能正常左侧肢体活动良好,右上肢肌力II级,右下肢IV级。术后3小时左侧上、下肢肌力均恢复至IV级。术后5天所有肌力均恢复正常。左上臂麻木感消失。术后10天未再发生抽搐现象,右手可正常写字。患者手术切口愈合良好(图4),于2015年11月20日痊愈出院。术后随访,癫痫发作完全消失。


脊柱手术发生氨甲环酸相关型癫痫1例

【一般资料】

患者,女,54岁,

【主诉】

2017年3月15日因“右下肢疼痛无力4个月,加重1周”以腰椎内固定术后入院。

【现病史】

患者4个月前因“腰椎管狭窄症”于我院行腰椎减压内固定手术治疗,术后右下肢疼痛无力,予脱水消肿、消炎止痛等治疗,症状逐渐减轻。1周前患者活动后自觉右下肢疼痛症状较前加重,伴右下肢无力麻木,遂就诊于我院门诊,以“腰椎内固定术后”收入院。入院时患者诉右下肢后外侧疼痛,伴右下肢力弱,站立行走后加重。

【既往史】

既往患高血压病10余年,糖尿病6年,有冠心病史。

【辅助检查】

实验室检查及影像学检查结果:血常规,EO%5.3%;生化,总蛋白60.04g/L,白蛋白39.54g/L,葡萄糖12.87mmol/L,乳酸脱氢酶125U/L,高密度脂蛋白0.76mmol/L,甘油三酯4.91mmol/L,C-反应蛋白9.33mg/L,尿酸366滋mol/L;凝血四项,PT9.9s;尿常规,葡萄糖(2+);病毒系列未见异常。腰椎X线片及MRI提示L4右侧椎弓根钉可疑进入椎管(图1a,1b)。心电图示:窦性心律T波改变。

【初步诊断

腰椎内固定术后,腰椎重度骨关节炎,2型糖尿病高血压病3级,冠状动脉粥样硬化性心脏病。

【治疗】

入院后完善检查,腰椎X线片及MRI提示L4右侧椎弓根钉可疑进入椎管,无手术禁忌证,术前30min静脉滴注氨甲环酸0.5g,于2017年3月21日在手术室全麻下行腰椎内固定术后切开探查、神经根粘连松解术,术中见硬膜有破裂,脑脊液外流,L5右侧神经根受椎弓根钉挤压刺激,予调整L4右侧椎弓根钉位置,术中硬膜外注射氨甲环酸1.0g,引流管夹闭,术程顺利,患者安返病房。2017年3月21日下午12∶40诉尿道不适,查看尿管无异常,12∶45分患者诉骶尾部瘙痒感,伴双下肢抽搐,12∶50分予以0.9%生理盐水250ml+地塞米松10mg静脉滴注,当时测血压181/111mmHg,血氧饱和度100%,心率86次/分,呼吸16次/分,予卡托普利12.5mg舌下含服降压治疗后患者诉骶尾部瘙痒感加重,双下肢抽搐加重,13∶07分予以地西泮10mg治疗,患者抽搐症状好转;约8min后患者再次出现双下肢抽搐症状,考虑药物过敏反应,于13∶25再次予以地西泮10mg治疗,于13∶30分予以盐酸异丙嗪25mg及地塞米松10mg以抗过敏治疗,复查血压150/125mmHg,心率97次/分,血氧饱和度99%,急查血肝肾功及电解质,13∶35分予以5%葡萄糖250ml+硝酸甘油5mg降压治疗,测血糖15.7mmol/L,血氧饱和度降至71%,辅助通气吸氧治疗,血氧升至90%,心率113次/分,血压204/115mmHg,呼吸22次/分。急请院内多科会诊,考虑硬膜外血肿压迫及氨甲环酸药物中枢神经反应,急诊行腰椎管探查、血肿清理、蛛网膜下腔冲洗、脑脊液引流术。术中沿原切口进入,探查椎管见腰椎硬膜外血肿,予以清除凝血块,切开蛛网膜下腔,放出脑脊液。低压力下用生理盐水行蛛网膜下腔冲洗后,逐层缝合伤口,留置伤口负压引流,脑脊液用硬膜外留置针管引流。手术结束后待患者苏醒时仍有下肢抽搐症状发作,并出现上肢及躯干抽搐,伴血压、心率波动,镇静治疗后症状可缓解,因患者既往合并高血压、糖尿病、冠心病病史,转入ICU病房继续治疗,予ICU重症护理常规,特级护理,禁食水,下书面病危通知。并予苯巴比妥钠注射液0.4g+丙泊酚0.5g+咪达唑伦50ml+地西泮注射液30mg联合镇静、抗惊厥,并予那曲肝素钙注射液0.2ml,每天1次皮下注射预防血栓,注射用头孢曲松钠2g,每天1次静脉滴注以抗感染,控制血糖,予对症营养支持、维持循环、退热处理,予卡马西平片200mg,每天1次抗癫痫,注射用泮托拉唑钠80mg静脉滴注保护黏膜、防止应激性溃疡,甘露醇注射液125ml静脉滴注预防脑水肿。中医治疗以参麦注射液12ml泵入以益气养阴为主。患者治疗后癫痫样阵挛抽搐发作频率逐渐减少,于3月22日上午停用镇静药物,拔出气管插管后患者生命体征平稳,转回我科继续治疗。2017年3月28日复查腰椎正侧位X线片(图1c,1d)示螺钉位置良好,无松动及脱落征象,逐步开始自行扶助行器下床活动,并于2017年3月31日停卡马西平片。患者术后恢复良好,可自行扶助行器行走,且右足背部、右下肢后外侧疼痛较前明显好转,右下肢力明显改善。

【讨论】

氨甲环酸的不良反应。氨甲环酸在临床中常被使用,不良反应少见,临床氨甲环酸常用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血,适应于子宫、前列腺等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血、心脏手术和膝关节置换术等。氨甲环酸不良反应如下:腹泻、恶心、呕吐,视力模糊、头痛、头晕、疲乏;瘙痒,皮疹,血管神经性水肿和严重过敏样反应;药物过量所致颅内血栓形成和出血;视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状。近年来陆续出现了氨甲环酸相关的癫痫报道,如心脏手术及颈动脉内膜剥脱术患者接受氨甲环酸治疗,术后出现癫痫发作。但是,目前对于脊柱手术中应用氨甲环酸发生氨甲环酸相关性癫痫则未见报道。氨甲环酸相关性癫痫。氨甲环酸相关性癫痫的危险因素包括高龄、女性及高剂量应用氨甲环酸,70岁以上的人癫痫发生率更高。氨甲环酸相关性癫痫一般发生在手术后5~8h,也就是在麻醉药物疗效消失、患者意识转清时。氨甲环酸注射至鞘内诱发癫痫的患者有其独特的临床症状,如背部疼痛并放射至腰部、下肢及臀部,有烧灼样疼痛以及不随意的肌肉活动(如面部肌肉颤动和下肢肌肉抖动等),且快速发展为全面阵挛发作。这些不随意的肌肉活动往往是癫痫的先兆,临床医师应引起高度重视。术后早期脑电图监测有助于氨甲环酸相关性癫痫的诊断,也有助于对抖动、颤动、肌阵挛与癫痫的鉴别诊断,而且对于服用镇静药物的患者也可提高癫痫的检出率。氨甲环酸剂量与癫痫发作呈正相关,剂量越大癫痫发生率越高,但具体多大剂量可引起癫痫发作尚无定论。氨甲环酸对中枢神经系统(CNS)的直接作用是氨甲环酸相关性癫痫的直接原因,将氨甲环酸直接注射至皮质或小脑延髓池可引起全面性癫痫发作。手术结束早期脑部高氨甲环酸浓度是发生癫痫的可能原因,治疗上目前尚无针对氨甲环酸相关性癫痫的推荐治疗方案,异氟醚和丙泊酚与其他全身麻醉药一样均可对氨甲环酸相关型癫痫有治疗和预防作用,故目前作为氨甲环酸相关性癫痫的一线治疗药物,苯二氮卓类药物已经用于鞘内误用氨甲环酸导致的癫痫发作以及手术后癫痫发作的治疗,手术中减少氨甲环酸的剂量可能是最简单且有效预防癫痫的措施。本例体会。本例患者为中年女性,临床表现为腰椎内固定术后切开探查、神经根粘连松解螺钉位置调整术后且术前及术中应用氨甲环酸,术中硬膜破裂,术后引流管夹闭,术后30min出现会阴部、骶尾部瘙痒感,继而快速出现双下肢抽搐,抽搐时血压升高,收缩压最高值>200mmHg,患者经过急诊行腰椎管探查、血肿清理、蛛网膜下腔冲洗、脑脊液引流术、镇静治疗抽搐症状明显减轻。本例有氨甲环酸注射至鞘内诱发癫痫的独特临床症状,即会阴部、骶尾部瘙痒感,行腰椎管探查、血肿清理、蛛网膜下腔冲洗、脑脊液引流术促进未结合药物排出,镇静治疗对症处理,应用卡马西平抗癫痫,经综合处理患者逐渐康复。因此考虑为硬膜破裂,氨甲环酸进入脑脊液,引起氨甲环酸药物中枢神经反应,出现癫痫。既往临床中未见关于脊柱手术发生氨甲环酸相关性癫痫的报道,特提请临床注意。


磁共振阴性额叶癫痫患者致痫灶定位研究6例

【一般资料】

6例额叶癫痫患者,男3例,女3例,年龄4~26岁,平均14.9岁,平均病程8.7年。

【现病史】

发作频率20次/d~4次/周不等,6例均根据发作类型正规服用2种以上抗癫痫药物不少于2年,未能达到满意控制。

【辅助检查】

MRI平扫和MRI-3DFlair癫痫序列扫描未见明显信号异常。

【治疗】

仪器及方法应用美国nicolet32导脑电图监测系统按照国际10-20系统安放电极,记录患者EEG并同步记录临床表现视频图像,监测时间1~7d,同步分析视频脑电结果。6例患者经长程Video-EEG监测均未能确定癫痫发作起源,综合评估头颅MRI癫痫序列、头皮EEG检查结果、PET以及临床发作表现,应用皮层电极埋藏技术开颅向脑内预评估部位埋藏了颅内条状栏栅电极,其中1例为一侧额颞叶颅内电极埋藏,其余5例均为双侧额叶颅内电极埋藏。根据颅内电极埋藏的数量调整记录系统,应用上述Video-EEG监测系统,进行长程视频脑电监测,每例不少于2次惯常发作,记录分析颅内电极发作起始部位。术中应用24导网格状皮层电极,行皮层脑电(electro-corticography,ECoG)监测,进一步确认致痫灶的位置和范围,行手术切除。切除的组织送病理检查。2.结果2.1致痫灶的定位1例头皮EEG可见发作期明显的右侧起源但不能明确具体位置,进行右侧额颞叶电极埋藏,其余5例不能明确致痫灶的侧别埋置了硬膜下电极进行监测,电极在颅内保存2~5d。除记录发作间期异常放电外,均记录到2次以上惯常发作(其中2例患者减停药物),分析发作间期脑电图特点,记录颅内电极发作期起始部位,明确定位致痫灶。所有病例尽可能完全地切除致痫灶,并对其中1例患者联合施行了胼胝体前部切开术。2.2发作症状学特点头皮EEG和硬膜下电极EEG共记录到癫痫发作61次,其中睡眠期发作43次,占总数的70.5%;4例以清醒期和睡眠期均有发作,1例以睡眠中发作为主,1例以清醒期发作为主,发作持续时间在10~60s之间;2例睡眠发作为主,成丛集性发作。过度运动出现于2例病例,其中1例伴有失神;自动运动出现于1例病例;肢体姿势性强直出现于2例病例;1例以明显的发声为主要症状。2.3发作间期和发作期脑电图结果头皮EEG发作间期5例双侧前额、额区放电为主,1例一侧额区局灶性慢波;发作期2例显示一侧额区局灶性起源,4例显示各导低幅快节律起源。6例行硬膜下电极埋藏,发作期5例显示一侧额区棘波放电起始,1例双侧同步起始。2.4手术效果与病理结果6例术后随访1年以上,在继续服用抗癫痫药物的情况下按照Engel术后效果分级:Ⅰ级4例,Ⅱ级1例;另1例随访时间未满1年,按谭氏术后效果分级,达到了满意。术后病理结果显示fcd1级5例,fcd2级1例。

【讨论】

额叶癫痫在儿童和成年人均可发病,但以儿童期发病为主。本组患者平均发病年龄为6岁,最小的4岁,最大的26岁,其中<18岁占83.3%(5/6)。本组患者临床发作多发生在夜间,其中70.5%的发作在睡眠中;发作频繁,83.3%(5/6)的患者每天均有发作,1例患者呈睡眠中成簇发作;发作时间短暂,发作主要为10~60s之间,其中<30s的发作占83.3%(5/6),与文献报道基本一致。在本组中观察到的额叶癫痫发作的临床发作类型有:姿势性强直、过度运动、自动症、额叶失神发作,部分发作会继发性全面强直-阵挛发作,部分发作会伴发声。而且,有时在同一个患者中会有多种发作形式共存的情况。本组记录到的额叶失神发作患者同时还有自动症的发作(患者6)。额叶失神时表现为额叶起源的不规则的3Hz左右的棘-慢波综合波。各文献报道额叶癫痫患者的头皮EEG发作间期癫痫性放电在37%~84%之间,发作期也有50%以上患者不能通过发作期EEG明确记录放电起始区域。主要原因是由于部分额叶癫痫发作可以很快形成双侧同步性放电扩散,EEG上表现为近似双侧对称,尤其是当发作起源于近中线的内侧额叶结构时,痫性放电迅速沿胼胝体纤维及基底节区的联系进行扩布。本组患者头皮脑电图发作间期的放电阳性率达到了83.3%(5/6),但是仅有16.7%(1/6)的患者能见到局灶性放电。本组患者头皮脑电图发作间期放电率高的原因主要有:(1)患者都符合难治性癫痫诊断,反复调整药物控制效果不佳;(2)监测时间长,所有患者都有完整的清醒-睡眠周期,浅睡眠中放电检出率高;(3)患者视频脑电图均为术前评估准备,需要捕捉多次惯常发作,故而有33.3%(2/6)的患者在监测过程中减停药物,利于放电的检出。发作期EEG可表现为额区为主的节律性电活动改变,最常见的是局灶性或全导脑电一过性低幅快节律过程,但在有些发作中常常不能记录到明确脑电变化;发作期棘波或尖波节律性起源不常见。此外,额叶发作部分患者的发作期EEG起源可因过度运动导致大量伪差而难以分析。由于额叶皮层与其他脑叶皮层及皮层下结构有广泛的联系,额叶起源的异常电活动可能迅速扩散至其他脑叶;额叶外起源的电活动也可以立即传播至额叶。因此,利用头皮脑电图发作期判断额叶癫痫发作起源部位时存在一定困难。本组66.7%(4/6)的患者发作期脑电图呈各导低幅快节律或各导棘(慢)波起源,需要埋藏双侧额叶以区别发作侧别;另有1例患者虽然发作期可见一侧低幅快节律起源,但因缺乏更多的影像学或临床症状学等依据也进行双侧额叶电极埋藏以资鉴别。判断癫痫发作部位“金标准”是经过评估切除致痫灶后癫痫发作消失。致痫灶的评估过程是综合的,国内外学者认为术前致痫灶能否准确定位,决定了难治性癫痫手术治疗控制癫痫发作的效果。目前多采用综合分析定位,包括临床发作症状、发作间期和发作期EEG、磁共振成像(MRI)、功能影像学(fMRI、MRS、SPECT和PET)、神经心理学、脑磁图(MEG)等无创性检查。但是仍不能代替颅内电极EEG在致痫灶定位中的作用,尤其是当术前各种定位结果相互矛盾,颅内电极是确定异常放电起源最有价值的方法。在头皮EEG为广泛性的病例中,50%~80%颅内电极为局限的,其中80%可见向邻近区域传递。相对于头皮EEG的难以精确定位而言,颅内电极确能够更好地定位发作的起源。在本研究中,硬膜下电极监测到的发作期EEG与应用颅内电极定位应该具备两个前提:(1)通过无创性定位手段无法明确致痫灶部位;(2)通过无创性定位检查对致痫灶的定位有一定的估计。其中1例患者在双侧额叶颅内电极描记的EEG发作起始期可见一侧颅内电极局灶性直流漂移(DCshift)。发作期DCshift局限于数个硬膜下电极和深部电极,多发生在临床发作起始前,也可发生在临床发作后,如出现DCshift的局限电极均在一侧,则对致痫灶定位具有指导意义,具有较高的特异性。特别是当头颅MRI为阴性时,发作期DCshift的出现对决定手术切除侧别具有关键作用。DCshift频率<0.1Hz,波幅>1mV,且持续3s,相对于传统频段iEEG而言,其提示的病灶范围显着地比电衰减模式更为局限,DCshift多见于新皮层癫痫,也见于颞叶内侧癫痫。难治性癫痫手术效果主要依赖于对致痫灶的精确定位及对致痫灶的切除,综合无创性定位手段综合评估后,尤其是磁共振阴性的患者,颅内电极EEG的检测可为癫痫手术治疗提供可靠的定位依据。


Lancet Neurol:比较8种常见孕期抗癫痫药物的重大先天性畸形风险差异

现阶段抗癫痫药物的相对致畸风险研究尚不充分,特别是剂量致畸风险研究。近日研究人员对8种产前常用抗癫痫药物单一治疗导致的重大先天性畸形风险进行了比较。

研究人员对EURAP研究数据进行纵向前瞻性队列研究。EURAP研究对42个国家孕产妇孕期抗癫痫药物单药治疗情况进行了考察,每3个月、出生以及1岁时进行随访。主要终点是8种常见抗癫痫药物(卡马西平,拉莫三嗪,左乙拉西坦,奥卡西平,苯巴比妥,苯妥英,托吡酯以及丙戊酸盐)的主要先天畸形风险以及剂量关系。

7355名产妇孕期服用了相应药物,其中1381名服用丙戊酸盐孕妇中,142名新生儿存在重大先天畸形(10.3%);294名服用苯巴比妥孕妇中,19人存在畸形(6.5%);1957名服用卡马西平孕妇中,107名新生儿存在畸形(5.5%);152名服用托吡酯孕妇中,6名新生儿存在畸形(3.9%);333名服用奥卡西平孕妇中,10名新生儿存在畸形(3.0%);2514名服用拉莫三嗪孕妇中,74名新生儿存在畸形(2.9%);599名服用左乙拉西坦孕妇中,17名新生儿存在畸形(2.8%)。卡马西平(P = 0.0140)、拉莫三嗪(P = 0.0145)、苯巴比妥(P = 0.0390)、丙戊酸钠(P<0.0001)其剂量以及给药时间增加与主要先天畸形的发生率增加相关。多因素调整后,卡马西平与丙戊酸盐的所有剂量、苯巴比妥剂量超过80mg/天导致新生儿畸形风险增加,其风险显着高于325mg/天的拉莫三嗪。650mg/天的丙戊酸钠导致的新生儿畸形风险与每天250-4000mg的左乙拉西坦(OR 2.43,95% CI 1.30-4.55)相当。卡马西平日剂量超过700mg的新生儿致畸风险与250-4000mg的左乙拉西坦(OR 2.41)相当,与日75-4500mg奥卡西平相当 (2.37)。

研究认为不同抗癫痫药物的新生儿致畸风险存在种类及剂量差异,其中拉莫三嗪、奥卡西平以及左乙拉西坦的重大先天性畸形的风险较低。这一研究为孕期抗癫痫药物的合理性选择提供了依据。


国内外专家来解惑——女性患者抗癫痫药物的正确运用

癫痫患者的药物治疗中,女性患者的用药问题一直受到广泛关注。为此,我们特地邀请到来自瑞典Karolinska医学院Torbjorn Tomson教授和重庆医科大学附属儿童医院的蔡方成教授,请他们从不同的角度对女性癫痫患者的用药问题发表观点。

女性癫痫治疗的选药原则

Tomson教授首先介绍了癫痫治疗的选药原则,“应该根据癫痫发作的类型、患者的年龄、共患病情况,药物的有效性、耐受性和药代动力学等多方面进行考虑”。根据2016年更新的NICE指南推荐,对于局灶性癫痫,卡马西平是青少年的首选用药;对于特发性全面性癫痫,丙戊酸是一线药物,但要注意和妊娠相关的问题。

抗癫痫药物用于女性患者时,需要考虑内分泌功能、生殖健康、药物对避孕的影响、致畸的可能性、孕期用药的有效性和便利性,以及对哺乳的影响等。

抗癫痫药物的致畸风险

抗癫痫药物用于女性患者时最受关注的问题就是致畸风险。癫痫患者在孕期会面临两方面的风险 ↓

一方面是抗癫痫药物可能对胎儿造成影响,包括宫内发育迟滞、重要先天畸形,以及认知发育落后等;

另一方面是癫痫发作未能控制时,对母胎双方都可能造成的严重伤害。因此,我们的治疗原则是最大程度地控制发作,同时尽量减少药物所带来的潜在不良影响。

北美抗癫痫药物妊娠登记的数据显示,托吡酯、苯巴比妥和丙戊酸相对来说发生宫内发育迟滞的风险较高。除了药物种类,药物剂量也会有影响。多项研究表明,抗癫痫药物的剂量越高,致畸风险越高。欧洲的妊娠登记数据结果显示,使用低剂量的丙戊酸,并添加其他抗癫痫药物可以兼顾有效性和安全性。

虽然抗癫痫药物有致畸风险,但是孕期或分娩中癫痫发作本身同样会给孕母及胎儿造成意外伤害,全面性发作可以导致胎儿低血氧症,全面性发作持续状态甚至可能导致流产。孕期超过5次发作也会对后代的智力发育造成负面影响。有部分癫痫女性患者因为害怕药物对胎儿有影响而停药,可能会增加胎儿的意外死亡率。

育龄期癫痫女性的用药建议

欧洲药品管理局(EMA)于2014年对丙戊酸的使用提出了警示,要求医生要在患者确切知晓丙戊酸宫内暴露的风险,采取有效的避孕措施,并且在其他治疗无效或不耐受时,才可以给患者处方丙戊酸。这个警示的出现,让很多医生在遇到女性患者时,为了规避风险,用一刀切的不当理念回避使用丙戊酸。Tomson教授与CEA-ILAE/EAN/CMDh/EMA联合工作组在2015年发表了文章进行补充建议。建议强调一定要做到知情同意,临床医师有责任主动告知胎儿暴露于丙戊酸的风险,治疗的选择应由临床医生和充分知情的病人共同决定,尽可能避免给育龄妇女使用丙戊酸。

在本次的采访中,当再次被问及这个问题,Tomson教授做出了三个方面的建议:如果育龄期女性在使用其他治疗无法达到癫痫发作的完全控制,而必须处方丙戊酸时 ↓

第一,一定要做充分的知情同意,必须要让计划怀孕的女性及其家属与医生进行充分的沟通和讨论,知道她未来所面临的风险,然后共同做决定;

第二,要确保丙戊酸用药的剂量不能太高,应该使用有效的最小剂量;

第三,虽然叶酸是否能预防胎儿畸形没有足够的证据和准确的数据来支持,但是处方叶酸是无害的,我们可以用开放性的思维面对,给计划怀孕的女性患者使用叶酸,期望其能降低畸胎的风险。

对于应用抗癫痫药物治疗的育龄期女性,避孕是十分重要的。此时应该注意的是,有些抗癫痫药物有代谢诱导作用,可能会影响避孕药的效果,比如卡马西平、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等;也有些药物没有代谢诱导作用,例如丙戊酸、左乙拉西坦等。但如果使用植入避孕装置或者阻隔为主的方法,就不会受到药物的影响,所以这是比较推荐的方法。

如果育龄期女性从发作类型和癫痫类型来考虑,丙戊酸是最适合使用的抗癫痫药物,那么可按照患者实际情况分类进行用药推荐:

1.新诊断的患者中,如果癫痫发作或并发的神经精神障碍十分严重,导致妊娠的可能性很小,可以使用丙戊酸;

2.已经使用丙戊酸且不考虑妊娠的患者,在患者充分知情丙戊酸带来的获益与停药或换药的风险前提下,可以继续使用丙戊酸,不过建议使用日剂量小于500-600 mg。同时应采取有效的避孕措施;

3.已经使用丙戊酸但计划怀孕的女性,应该对治疗方案进行再次评估,如果发作风险可以控制,可以考虑停药或者换药,并且应确保在受孕前完成评估和治疗变更并争取至少孕前9-12个月的无发作期;

4.已经使用丙戊酸但意外怀孕的女性,一定要尽快去医院复诊,不可以自己撤换药。医生通常不建议在这个时候撤药,因为这时撤药已过胎儿器官畸形发生期,并可能导致发作无法控制,其风险远远大于药物本身的风险。医生应给患者进行检测,并建议继续用药。

癫痫女童的用药建议

与EMA的黑框警告针对所有的女性患者不同,Tomson教授近期与欧洲抗癫痫协会拟发布的专家共识并没有否定丙戊酸在女童中的应用。蔡方成教授也同意女童不应该是丙戊酸的禁用人群,认为EMA的黑框警告过于极端。

蔡方成教授作为儿科专家,认为女童的药物使用问题应该受到儿科医生的重视,不能为了规避风险完全不使用丙戊酸,而将这个难题留给患者成年后再由医生进行调整。因为儿童期很长,而2/3的儿童癫痫经过2年以上的发作持续控制可以试行减停用药。在进入孕龄期之前,都是可以使用丙戊酸进行治疗的。

如果进入青春期前还不能停药,那么在通过青春期期间时,可以利用这一段时间来调整用药。蔡教授提出,在这一段时间,医生应考虑三个问题:

第一,过去对患者的癫痫诊断、发作分型、选药及癫痫病因判断是否正确。儿童癫痫不少在婴幼儿期起病,随着发作的持续控制和智力发育,患儿对发作首发症状(Onset)会有重要补充与纠正,脑电图和相关影像学也可能呈现更多有利准确发作分型与病因学提示。故对进入青春期出现病情反复,尤其抗癫痫药物减停失败的女孩,更要结合患者对发作病史新补充及脑电图新变化,反复思考患者现有癫痫诊断、发作及病因分型、以及治疗选择的正确性,并对现有治疗方案作出相应调整。

第二,在与患者及其家长充分沟通及全面仔细评估基础上,考虑能否在18岁前减停或更换正在使用且有致畸风险药物。

第三,如何进行换药。此时应与患者及家属进行充分的讨论,告知换药可能带来的风险,如果觉得这个风险可以承受再实施药物更替。换药时一般遵循先加后减原则,也就是先加入一个可用于替换的药物,经大约3个月的联合用药观察期,根据临床发作控制稳定性和脑电图进一步改善情况,又在下一个三个月期间内慢慢减少丙戊酸或其它有致畸风险药物用量。换药时应谨慎,核心是绝不能用发作加剧来作为调整用药的代价。

Tomson教授在谈及女童的用药问题时也认为,如果女童未到生育年龄,有可能在育龄期前通过治疗达到癫痫控制,在计划怀孕前就能撤药,并且其癫痫类型适用丙戊酸进行治疗,那么他会选择应用丙戊酸来进行治疗。但如果女童需要长期接受治疗,并且在育龄期前无法很好地控制发作,无法停药,可能会考虑应用拉莫三嗪或左乙拉西坦。


JAMA Neurol:癫痫患者非自然死亡因素研究

癫痫患者的死亡风险增加,但到目前为止,癫痫患者具体的非自然死因研究尚不充分。近日研究人员就癫痫患者非自然死亡因素进行了考察,特别考察了药物因素的影响。

研究考察了英国临床实践研究数据库(CPRD)以及威尔士安全匿名信息数据库(SAIL)数据。每1名癫痫患者匹配20名健康人群。研究的主要终点是非自然死亡率以及药物中毒相关死亡率。

总计58729名癫痫患者以及1174580名对照志愿者参与研究,男性占51%,平均年龄40岁。研究发现,癫痫人群的非自然死亡(HR, 2.77; 95% CI, 2.43-3.16)、意外伤害和中毒(HR, 2.97; 95% CI, 2.54-3.48)以及自杀风险(HR, 2.15; 95% CI, 1.51-3.07)显着增加。在癫痫人群中,意外药物中毒(HR, 4.99; 95% CI, 3.22-7.74)以及故意药物中毒(HR, 3.55; 95% CI, 1.01-12.53)风险增加。对于癫痫患者而言,阿片类(56.5%)以及精神系统药物(32.3%)中毒率显着高于抗癫痫药物(9.7%)中毒率。

研究认为癫痫人群非自然死亡风险增加,药物中毒以及自杀均是癫痫人群非自然死亡的重要因素。


CNS Drugs:降低缺血性卒中后癫痫风险 就靠这种神药

卒中是成人癫痫的重要病因之一,约有55%的成人癫痫由卒中引起。卒中后癫痫(PSE)引发的残疾和死亡带来巨大的社会和医疗负担。很多抗癫痫药物(AEDs)都可以有效治疗PSE。但令人失望的是,由于AEDs众所周知的不良反应和相互作用,目前专业指南不推荐常规使用AEDs用于PSE预防。对此,具有神经保护作用的他汀带来希望。

2018年发表在《CNS Drugs》的一项由台湾科学家进行的研究,基于台湾人群健康保险数据,考察了他汀强度对缺血性PSE风险的影响,以获得更多支持其用于PSE预防的真实世界证据。

通过研究台湾健康保险(2003~2013)数据库,考察了他汀使用与进展为PSE风险之间的相关性,包括处方时机(卒中前vs卒中后)、他汀类型(亲脂性、治疗强度)和剂量强度等。

确定新发缺血性卒中的患者。主要结局为确诊缺血性卒中后癫痫。根据卒中前他汀的使用情况,采用ANOVA比较当前使用者和非使用者。扩展Cox回归模型用于评估PSE的风险比(HR),卒中后他汀使用和某些联合用药作为时间依赖变量。序贯敏感性分析用于保证研究的稳健性。

研究确定20858例缺血性卒中患者中,954例(4.6%)发生PSE。卒中后他汀使用而非卒中前他汀使用与PSE风险显着降低相关。PSE风险降低与他汀累积限定日剂量(cDDD)四分位数之间具有剂量效应关系。还对PSE的风险预测因素和PSE预防因素进行了描述。

作者认为,缺血性卒中后,他汀使用以cDDD依赖的形式与PSE风险降低相关。需要进一步的临床研究来调查他汀预防PSE的潜在应用情况,尤其对于高风险的患者。

本研究通过分析全岛健康保险(2003~2013)数据,使用他汀处方、cDDDs和合并用药作为时依协变量,显示了卒中后他汀使用与PSE风险降低之间强有力的相关性。较高的卒中后他汀累积剂量与较低的PSE危害相关。

本研究还确定了一些可预测PSE合并症或预防PSE的联合用药。

因此,在卒中之后,阻止卒中后癫痫的发生,他汀或带来意想不到的惊喜。


JAMA Neurol:备孕癫痫女性生育能力及结果

之前研究发现,癫痫女性(WWE)其生育率降低,但无法认定是生理因素还是社会因素造成的这一现象。近日研究人员考察了非不孕等相关疾病WWE在非癫痫发作状态下的生育能力。

本次研究为观察性研究,随访21个月,考察WWE患者与非癫痫对照志愿者生育能力差异。18-40岁育龄女性参与研究,考察药物、癫痫、性活动和月经造成的生育能力差异。研究的主要终点是试验开始后12个月内怀孕率,次要终点是备孕到怀孕时间及胎儿活产率。

197人参与研究,其中WWE患者89人,对照组108人,平均年龄分别为31.9岁和31.1岁。WWE组中54人怀孕(60.7%)而对照组为65人(60.2%)。调整后组间备孕到怀孕时间无显着差异(WWE组平均时间6个月 vs 对照组9个月)。组间性活动和排卵率无显着差异。WWE组活产率为81.5%,与对照组相同。

研究认为非活跃期癫痫女性的生殖能力与常人相同,后代的活产率也没有差异。


突然发呆或是癫痫,难治性癫痫如何治疗?

问:癫痫发作有哪些表现?

答:除了大家熟悉的抽搐口吐白沫以外,失神发作是比较容易被忽视的一种症状,有些患者说着话、吃着饭,甚至开着车突然就开始发呆、无意识。

据中国最新流行病学资料显示,全球大约有5000万名癫痫患者,其中近1/5在中国。每年新增的癫痫患者人数约40万。上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经外科主任徐纪文教授指出,癫痫存在就诊率低的问题,很多人并不知道自己患病。

癫痫发作的表现形式多种多样,除了大家熟悉的抽搐口吐白沫以外,失神发作是比较容易被忽视的一种症状,有些患者说着话、吃着饭,甚至开着车突然就开始发呆、无意识。

徐纪文教授提醒,出现症状要及时到正规医院就诊,及早检查治疗。癫痫疾病给患者的身心都带来了极大的危害。长久以来,药物难治性癫痫患者饱受疾病的折磨,且面临治疗手段有限的现状。那么,面对难治性癫痫有什么好的治疗手段吗?

“发呆女孩”癫痫频发如何治疗

正值花样年华的小张,有个跟自己极不相称的外号“发呆女孩”。原来,数年前,小张常会突然出现发呆和动作停止,周边的人不论怎么叫唤,她都毫无反应,需要数秒甚至数十秒才能恢复过来,并且对刚才发生的事情毫无记忆。

这样的事情,小张身上发生了数次,无奈之下,她跑遍了全国的大小医院,希望能治好自己的这个“发呆症”,不同的医院给出的诊断结果都是惊人的一致:癫痫。

徐纪文教授指出,事实上,很多人不知道自己患有癫痫,有些像小张一样的患者,说着话吃着饭,甚至开着车突然就开始发呆了。曾经还有一个患者是个司机,发病时会开错路线或者开着开着车就不开了,自己下车了,而这段时间患者是无意识的,后来被确诊为癫痫。

多年来,小张一直坚持服用抗癫痫药物,却仍然没能控制住症状,反而还进一步加重,从去年开始还出现癫痫的显着症状:突然倒地、四肢抽搐、口吐白沫。这对处于花样年华、事业黄金期的小张可谓是致命的一击。

今年年初,小张在上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经外科接受了近两周的详细评估,专家会诊发现小张的癫痫病灶位置不明确,无法实施常规的癫痫手术。

在全家几近绝望的时候,徐纪文教授建议小张可以考虑癫痫的最新治疗手段——脑起搏器手术。脑起搏器治疗难治性癫痫,是通过植入大脑中的细微电极发射电脉冲,刺激脑内特定的神经环路,进而达到控制患者癫痫发作的目的。

手术结束一周后,小张之前的所有的发作症状完全消失,手术至今近半年,未再出现癫痫发作,这项脑起搏器手术治疗不仅治好了小张的难治性癫痫,也使她的家庭恢复了往日的轻松与欢乐。

引入复合手术室招募患者

据悉,约70%的癫痫患者可用药物控制,剩余患者则为药物难治性癫痫,需手术治疗。

“大多数癫痫是由于脑发育异常所导致的异常放电,引起疾病发作。如果癫痫病灶不确定,或者位置危险,手术切除后会影响大脑功能,就可以采取脑起搏器手术治疗。“徐纪文教授说。

上海仁济医院功能神经外科自2003年以来,在全国范围内率先对难治性癫痫患者进行详细的术前致痫灶定位检查,不仅在全国范围内最早开展脑起搏期手术,也是华东地区收治难治性癫痫患者数量最多的医院之一。近日,仁济医院癫痫外科诊疗中心还引入国际领先复合手术室,配备了国际上最先进的神经导航工作站、立体定向系统及射频仪等设备,并借鉴国外先进的管理经验和技术方法,近年来引入立体定向系统开展脑起搏器手术治疗难治性癫痫。该中心是目前华东地区最大规模的癫痫外科诊疗中心,也是华东地区在癫痫治疗上术式最全的中心。

为了让更多患者体验高科技的“神奇”,院方现开启“就诊绿色通道”,启动有条件的难治性癫痫患者的招募,部分患者或有机会接受免费治疗。




小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

版权声明:本文系梅斯MedSci原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话