张伟教授：PD-L1检测，挑战重重，任重道远
2019-03-26 佚名 肿瘤资讯
2018年随着多个免疫检查点抑制剂在国内上市，开启了中国免疫治疗时代，PD-L1作为目前最为火热的免疫治疗生物标记物之一，其在国内的检测还不够规范，面临着众多的挑战。
PD-L1结果检测一致性面临的挑战
首先，从PD-L1检测试剂盒来讲，目前国内外上市、处于临床研究阶段的PD-1/PD-L1抑制剂已近百种，但是不同PD-1/PD-L1抑制剂的研发是以不同克隆号的PD-1抗原为基础进行的。同为PD-1抑制剂药物，因其自身特点并不相同，在临床试验开展过程中，伴随诊断工具通常会采用与药物研发过程中所涉及的克隆号抗原，即目前使用不同的PD-1/PD-L1抑制剂时，其检测PD-L1所用的试剂盒是不同的。
其次，从PD-L1表达阈值来讲，每个临床试验因其选择诊断产品的不同，因此其所设定的PD-L1表达阈值也存在差异，阈值判定的方法同样差别很大。另外，临床试验中采用的克隆号不一样，在不同药物应用过程中，不只是要对肿瘤细胞表明的PD-L1表达水平进行检测，还要对T淋巴细胞以及巨噬细胞表明的PD-L1表达水平进行判读。而就判读而言，每种药物采用检测平台并不相同，在临床试验中伴随诊断试剂盒的选择首先推荐采用固定的染色系统，但针对不同药物存在不同的染色系统，这对临床医生和病理科医生均是挑战。
病理科医生需要认识到免疫治疗药物与以往靶向治疗药物相比具有特殊性。靶向治疗药物检测手段相对单一，临床应用也比较简单。但在免疫检查点抑制剂，目前各个公司药物的特点各不相同，研发克隆号、伴随试剂盒选择以及检测平台均存在一定差异，这对病理科医生提出了更严峻的挑战。病理科医生需要了解各类PD-1检查点抑制剂的特殊性，从药物的研发作用机制到临床试验数据的解读都要掌握，这样才能够更好地理解为什么每个药物临床试验及其所推荐的检测克隆号和检测系统是不一样的。对病理科来讲，最大的挑战其实在于，前面所述的这些挑战是不好解决的，随着未来更多免疫检查点抑制剂的上市，这要求病理科要把所有的平台都配备，同时也要求病理科医生技术支持面要更广、技能能力要更强，要实现这些还非常困难。
PD-L1免疫组化检测抗体的筛选与临床应用
关于临床上PD-L1抗体的筛选及应用问题，首先我们需要知道，截至目前，国内外能够找到并应用于临床检测的抗体大概在12种左右，包括22C3、SP142等，同时不同的抗体还需要相匹配的检测平台。临床应用中，我们发现，同一种抗体在不同癌种中，其PD-L1检测的灵敏度存在差异，以SP142为例，其在三阴性乳腺癌、肾癌、淋巴瘤上表现比较好，但在肺癌上的表现不尽满意。我们科室通过对100例非小细胞肺癌的样本，应用不同品牌的抗体及手工染色进行检测比较，期望把这些抗体的特点找出来，进行优选排序，从目前的结果来看，22C3和SP263相对要更好。但是不同医院的病理科，其所拥有的检测平台不同且有限，没办法面面俱到，在抗体选择时，可能需要考虑自己所拥有的检测平台、参考同行对抗体筛选的结果，以及自己的临床检测经验，挑选出最合适的抗体。
对于抗体的筛选和临床应用，还需要考虑到人员培训的问题，对PD-L1结果进行判读听起来简单，实际上并不容易，不同的瘤种具有不同的特点，存在特殊的地方，在这些特殊情况下，要准确判断肿瘤细胞百分数是非常困难的。尤其是下一步还要判断淋巴细胞以及吞噬细胞的表达，如果能将PD-L1表达水平判读与人工智能系统结合起来，可能会起到事半功倍的效果。就目前而言，PD-L1表达水平检测还处于初步阶段，对于检测的肿瘤样本也是有一定要求的，小组织标本由于组织特异性和异质性较高，肿瘤不同区域PD-L1表达水平差异很大，检测结果相对来说准确性稍差，这也就涉及PD-L1免疫组化的质量控制问题。对于人员的培训，目前来讲是需要得到国际认证。去年经过国际认证的相关团队已经在国内组织了接近十场培训，基本上各个省会城市的大型三甲医院都派人参加了，与会人员有两百多人，但是从人数来讲还远远不够，未来对于人员的培训还有很多工作要做。
PD-L1免疫组化检测的质量管控
PD-L1检测的质量管控是非常有必要的，但目前最大的挑战在于，病理科所用的PD-L1检测免疫组化的试剂是没有经过国家食品药品监督管理总局认证的。现阶段开展这项检测存在一定风险，但是临床和患者又迫切需要，相对而言是比较矛盾的。去年国内开展了相关的研讨会，在病理界专门针对如何开展诊断达成共识：首先，要给临床同事和患者做好告知，说明现在这个阶段的特殊性，检测产品实际是用于科研，检测结果仅供参考。第二，由国家卫健委和病理质量控制中心或者各级质量控制中心开展一些质量控制，如果质量控制合格，也可以在一定程度上作为病理科开展这项研究是符合要求的依据。
PD-L1检测开展现状和挑战
就目前而言，PD-1免疫检查点抑制剂相关研究开展主要是针对非小细胞肺癌（NSCLC），在黑色素瘤等癌种中开展相对较少。如果后续在食管癌、肝癌、肾癌等相继开展时，对病理科来讲压力相当大。从人员培训资质到产品资质再到检测平台，各方面都会面临巨大挑战，这也是目前免疫检查点抑制剂相关检测开展尚不广泛的原因之一。现阶段，国内PD-L1检测存在极大挑战，要达成统一和规范，不单单是试剂盒在国内获批就可以解决的，相关检测平台可能还不具备，人员培训也不到位，这可能会需要1～2年的时间才能做到规范。
此外，PD-1免疫检查点抑制剂的上市，引起了专家学者们的广泛关注。相对而言，药监局对药物比较熟悉，而对试剂、耗材、设备并不熟悉，药物在国内获批上市后，相关检测平台诊断试剂盒，如SP142和22C3试剂盒已在国内注册及审批中，预计最快上半年可以获批。但在诊断试剂盒获批通过后，同样会面临很多挑战，这需要一定时间的磨合。现在很多病理科医生并没有经过资质培训，这都是迫切需要解决的问题，既是对自己负责，也是对患者负责。所以PD-L1检测规范化还有很长的路要走。
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