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近期批准和高级研发用以治疗重症患者的抗生素前景和困境

2019-5-27 作者:朱 峰   来源:重症医学 我要评论1


简介

抗生素耐药的逐渐增加是重症患者的一个主要问题,直接导致这些患者住院时间延长和死亡率增加。在这种情况下,对降低死亡率和改善临床结果至关重要的适当抗生素处方常被延误,最常用的经验性抗生素治疗方案往往是不合适的。为了解决抗生素耐药问题,最近批准了许多具有抗多重耐药菌(MDR)的新抗生素,其他新药目前也正在研发中。在这里,我们综述了治疗MDR引起的严重感染新治疗方案的特点,特别关注这些药物在日常临床实践中管理重症患者的潜在优势。

头孢洛扎/他唑巴坦(Ceftolozane/Tazobactam)

头孢洛扎/他唑巴坦是抗假单孢菌与他唑巴坦组合的一种新型抗菌药物,他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂,可抑制大多数A类和一些C类β-内酰胺酶,增强对大多数产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌的活性。头孢洛扎最令人感兴趣的特征是其有效的抗假单胞菌活性,据报道,与头孢他啶和头孢吡肟相比,其效价提高了2-8倍,并且对头孢他啶和美罗培南不敏感菌株也有活性。与头孢他啶和亚胺培南相比,这种强效抗假单胞菌活性与头孢洛扎对所有必需的青霉素结合蛋白(BPBs, 1b、1c、2和3)的更强亲和力有关。此外,头孢洛扎不受外排泵上调或孔蛋白通道丢失的影响,从而能抑制铜绿假单胞菌全部三种耐药机制。

与使用头孢洛扎/他唑巴坦相关的不良反应与其他头孢菌素没有显著差异;恶心、腹泻、头痛和发热是最常见报道的不良反应。

头孢洛扎/他唑巴坦目前被美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲医疗机构(EMA)批准用于治疗复杂性尿路感染(cUTIs)和复杂性腹腔内感染(cIAIs),剂量为1.5g/8h。由于对拟杆菌类无效,建议联合使用甲硝唑治疗拟杆菌感染的cIAIs。注册试验的汇总分析证实了该药对产ESBL肠杆菌的临床疗效。然而,除了这些数据之外,已发表的临床经验仍局限于产ESBL和产AmpC的微生物。该药物也应作为碳青霉烯类抗生素的替代品用于大肠杆菌尿路感染或腹腔感染。然而,我们建议对产ESBL的克雷伯菌属应谨慎。在治疗由产AmpC或产KPC肠杆菌科的感染时应避免使用该药。

鉴于对呼吸道感染相关的MDR铜绿假单胞菌的特异性活性以及肠外给药后上皮衬里液的良好渗透性,目前正在评估头孢洛扎/他唑巴坦在这一块的效果。药效学/药代动力学(PK/PD)研究表明,对于肾功能正常的肺炎患者,有必要增加头孢洛扎/他唑巴坦剂量至3g/8h以达到>90%的治疗有效率。最近发表了一些有关头孢洛扎/他唑巴坦成功治疗MDR铜绿假单胞菌呼吸道感染的报道。评估头孢洛扎/他唑巴坦(3g/8h)与美罗培南(1g/8h)治疗铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)的安全性和有效性的3期试验也已完成(ClinicalTrials.gov:NCT0302506)。目前正在评估头孢洛扎/他唑巴坦对糖尿病患者下肢感染的治疗效果。最近完成了烧伤患者头孢洛扎/他唑巴坦4期PK/PD的研究(ClinicalTrials.gov:NCTO3002506)。此外,目前正在开展接受和不接受持续肾脏替代治疗的危重患者头孢洛扎/他唑巴坦药代动力学观察研究(ClinicalTrials.gov:NCT02962934)。

头孢他啶/阿维巴坦(Ceftazidime/Avibactam

头孢他啶/阿维巴坦目前被批准用于其它治疗方案有限时治疗cIAIs(与甲硝哒唑联合使用,因为其对拟杆菌属的抗菌活性有限)、cUTIs、医院获得性肺炎(HAP)(包括VAP)以及由G-菌引起的难治性感染。该药物是一种固定组分的药物,含有头孢他啶(一种三代头孢菌素)和阿维巴坦(一种新型的半合成?-内酰胺酶抑制剂,在体外抑制 Ambler A 类,如超广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯菌、C 类和一些 D 类酶的活性)。然而,阿维巴坦对金属β-内酰胺酶(MBLS:新德里甘露糖结合凝集素[NDM]、维罗纳整合素编码甘露糖结合凝集素[VIM]、亚胺培南酶[IMP]、Vietnam ESBL [VEB]、假耐细胞[PER])或不动杆菌属乙二酸型碳青霉烯酶没有活性 。因此,与阿维巴坦组合,可扩大头孢他啶对大多数肠杆菌的抗菌活性,药敏率超过 96%,包括头孢他啶不敏感、抗粘菌素、多重耐药细菌和美罗培南不敏感、NDM阴性菌株。由于这个原因,头孢他啶/阿维巴坦是目前治疗多重耐药肠杆菌感染最具吸引力的治疗方案,主要是产碳青霉烯酶的 K.肺炎链球菌。最近包括9项RCTs和3项观察性研究在内的综述和meta分析提出,头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染患者的临床反应有所改善,死亡率下降。最近一项回顾性研究确认头孢他啶/阿维巴坦是产KPC肺炎克雷伯菌(KPC-Kp)感染患者生存的唯一独立因素 。然而,治疗碳青霉烯类抗生素的耐药性细菌感染,是采用头孢他啶/阿维巴坦单一疗法还是联合疗法仍然有争议。在一些报告中,头孢他啶/阿维巴坦的使用,特别是作为单药治疗时,与耐药菌株的出现存在潜在关联。因为这个,头孢他啶/阿维巴坦联合庆大霉素、磷霉素、替加环素或黏菌素可以优化疗效,同时降低耐药选择的风险,尽管这一点还需要其他研究证实。近年来报道了头孢他啶/阿维巴坦联合亚胺培南和美罗培南对KPC-Kp的体外协同作用,但这种药物组合在临床实践中的潜在优势尚未确立。

总的说来,头孢他啶/阿维巴坦病人接受度良好,最常见的副作用是头痛、肠症状(腹痛、呕吐、恶心和便秘)和注射部位反应。值得注意的是,头孢他啶/阿维巴坦的使用应受到监管,对青霉素类抗生素过敏的患者禁止使用,此类人群应当限制使用该药物。

氨曲南/阿维巴坦(Aztreonam/Avibactam)

氨曲南属于单环内酰胺类,对G-病原体(肠杆菌类除外)有广泛的活性,而对G+需氧菌、厌氧菌和脆弱类杆菌没有活性。氨曲南容易被A类和C类内酰胺酶水解,但它是唯一一种在MBLs水解作用下依然稳定的β-内酰胺,因此是治疗产MBLs G-病原体感染的有益选择。

与阿维巴坦的组合扩大了氨曲南的活性范围,恢复了对G-病原体(Ambler A 类、C 类和一些D类β-内酰胺酶的)的抗菌活性。氨曲南/阿维巴坦对包括美罗培南不敏感菌株在内的99.8%的肠杆菌分离株有活性。此外,据报道,该药效果比美罗培南强8-32倍,最低抑菌浓度(MIC)为8g/ml,MIC90为1g/ml,可抑制NDM产生的肠杆菌。与单用氨曲南相比,氨曲南/阿维巴坦并不能增强对鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌的活性,从而可能导致对非发酵MDR G-菌株引起的感染活性有限。氨曲南/阿维巴坦在临床实践中的潜在应用目前正在1期、2期和3期评估中。具体来说,1期评估是针对氨曲南/阿维巴坦的安全性和耐受性(ClinicalTrials.gov:NCt01689207)。2期研究最近完成,主要是评估氨曲南/阿维巴坦治疗成人cIAIs药代动力学、安全性和耐受性(REJUVENATE, ClinicalTrials.gov:NCT02655419)。3期研究正在进行,比较治疗G-菌引起的严重感染(包括HAP和VAP)时氨曲南/阿维巴坦(联合或不联合甲硝唑)与美罗培南(联合或不联合粘菌素)这两种治疗方案的疗效、安全性和耐受性(ClinicalTrials.gov:NCT 03329092)。

头孢洛林(Ceftaroline)

头孢洛林是一种新型的第五代头孢菌素,对MRSA(包括万古霉素药敏性降低的菌株)具有很强的活性,因为头孢洛林对青霉素结合蛋白2a有很高的亲和力。与其他常用的针对MRSA药物(如万古霉素、达托霉素和利奈唑胺)相比,头孢洛林的一个吸引人的特点是对G+和G-菌等病菌的广泛活性。头孢洛林对肠球菌、产ESBL和CPE的肠杆菌、厌氧菌和铜绿假单胞菌没有活性,所以当这些致病菌被查出来或者疑诊时,该药物应被限制使用。

目前头孢洛林已被FDA和EMA批准用于治疗ABSSSI和CAP。头孢洛林对CAP尤其有活性,因为在治疗甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、肺炎链球菌和嗜血杆菌流感时,头孢洛林的药效是头孢曲松的16倍。此外,据报道,在治疗莫拉克斯氏菌(一种导致CAP的常见致病菌)感染时,头孢洛林的疗效比头孢曲松纳更强。最近发表的一项meta分析发现,治疗成人住院患者肺炎时,头孢洛林脂的效果优于头孢曲松钠(肺炎结局研究小组[PORT]风险等级3-4级)。

对于 CAP 和复杂性皮肤和软组织感染(cSSTIs)的治疗,目前头孢洛林的标准剂量是600mg,q12h。然而,最近的研究表明,对肾功能正常的MRSA患者,头孢洛林更高剂量(600mg,q8 h)有更好的临床效果。最近一项评估治疗CAP且有MRSA风险患者两种治疗方案的4期临床试验已经完成(ClinicalTrials.gov:NCT0645735):一种方案是头孢洛林(600mg,q8h),另一种方案是头孢曲松纳(2 g/24 h)加万古霉素(最初15 mg/kg,q12h,iv,根据波谷浓度调整剂量)。最近发表的一篇系统性综述表明:尽管目前批准的适应症有限,但越来越多的证据支持应用头孢洛林治疗广泛的严重MRSA感染(如菌血症、感染性心内膜炎、医院获得性肺炎和CNS感染)。与万古霉素相比, 头孢洛林的主要优点是有广泛的活性,对MRSA治疗效果更好,耐受性良好,对肾脏的毒害性小。此外,头孢洛林不需要治疗药物监测(TDM)。总的来说,头孢洛林耐受性良好,在小于7天的治疗时间内只有轻微的不良反应。然而,治疗时间超过7天,高达10%的患者会出现粒细胞缺乏症这一显著不良反应。

由于青霉素结合蛋白2a与头孢洛林结合位点发生了变化,筛选耐药菌株是头孢洛林使用的一个潜在问题。头孢洛林与达托霉素联合抗MRSA的体外协同作用已经报道,一些病例报告提示这一组合对严重的MRSA(包括持续性菌血症)有潜在体内效应;然而缺乏证据,需要进一步研究将此策略广泛应用于临床实践中去。

头孢托罗(Ceftobiprole)

头孢洛林和头孢托罗都属于第五代头孢菌素,头孢托罗有潜在的抗MRSA活性。不同于头孢洛林,头孢托罗对肠球菌(不是屎肠球菌)有活性,并且在铜绿假单胞菌中比头孢吡肟更有抗菌活性。头孢托罗目前已被FDA批准用于治疗cSSTIs,并被EMA批准用于治疗肺炎(VAP除外)。在注册的临床试验中,头孢托罗脂被用于治疗需要住院治疗的CAP和HAP (包括VAP)患者。在与CAP(头孢曲松钠联合或不联合利奈唑胺,治愈率为)和HAP(头孢他啶联合利奈唑胺,治愈率为59.6%)治疗对比中,头孢托罗(iv,500mg,q8h)疗效相当。然而,据报道VAP患者的治愈率仅为23.1%,因此该药物尚未被EMA批准用于这部分患者。头孢托罗的批准静脉注射量为每8h 500mg;然而,一项评估ICU成人患者头孢托罗(1g/12h和1g/8h,均为4h输液)药代动力学的开放性研究已经完成,结果即将公布(ClinicalTrials.Gov:NCT00770978)。

头孢洛林/阿维巴坦(Ceftaroline/Avibactam)

头孢洛林与阿维巴坦的联合扩展了头孢洛林的抗菌谱,包括产ESBL和KPC肠杆菌和厌氧菌;反之,没有报道头孢洛林/阿维巴坦对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有显著活性。1期研究选取了60名健康成人受试者,评价头孢洛林/阿维巴坦的安全性、耐受性和药代动力学。每日计量高达1800mg时,头孢洛林/阿维巴坦的耐受性良好,所有不良事件轻至中度严重,主要表现为腹泻、口干和头痛。多次静脉注射后,输注部位常常会出现不良反应。分析较高肾脏清除率成人患者静脉注射头孢洛林/阿维巴坦后头孢洛林和阿维巴坦的药动学特征的1期研究(ClinicalTrials.Gov:NCT01624246)已经完成。比较了头孢他洛林/阿维巴坦与多利培南在治疗成人cUTIs的效果的2期研究(ClinicalTrials.Gov:NCT01281462)最近也已完成,结果尚待公布。因其广谱抗菌活性且有良好的耐受性,头孢洛林/阿维巴坦可能是治疗ESBL肠杆菌感染的一个潜在选择,尤其是根据经验判断或者已经确认同时受到MRSA感染者。

泰地唑利(Tedizolid)

泰地唑利是一种新的恶唑烷酮类药物,目前已被FDA和EMA批准用于被确认或怀疑感染G+病原体的ABSSSI,包括MRSA。泰地唑利可口服和静脉注射,推荐剂量为200 mg/24h,持续6天。泰地唑利在抗G+病原体(包括MRSA)时具有很强的体外活性,其活性是利奈唑胺的4-8倍,对利奈唑胺无效的菌株依然具有活性。与利奈唑胺相比,泰地唑利的主要优点是骨髓毒性风险较低,与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)发生药物反应的风险较低,与具有血清素活性的其他药物之间相互作用风险低,生物利用度较高(>80%),体内半衰期值约为利奈唑胺的两倍,允许每天服用一次。PK/PD研究表明,泰地唑利在上皮衬液中的浓度比血浆的浓度高出约40倍,这使泰地唑利成为治疗肺炎的一个有益选择。来自小鼠模型的数据表明,在治疗MRSA肺炎方面,泰地唑利与利奈唑胺一样有效,比万古霉素更有效。最近一项3期随机双盲研究(ClinicalTrials.Gov:NCT02019420)比较了泰地唑利(200 mg i.v.每天一次,持续7天,菌血症患者的治疗期是14天)与利奈唑胺(600 mg i.v. 每12 h,持续10天,菌血症患者的治疗期是14天)在疑似G+感染的HAP或VAP机械通气患者的疗效,结果待定。目前尚有一项旨在研究囊性纤维化患者静脉和口服泰地唑利药动学特征的4期临床项目正在开展(ClinicalTrials.Gov:NCT02444234)。

亚胺培南/雷利巴坦(Imipenem/Relebactam)

雷巴坦(以前称为 MK-7655)是一种新型的静脉注射β-内酰胺酶抑制剂(A类和C类)。目前正在评估它与亚胺培南/西司他丁联合治疗耐药G-菌感染的效果。体外研究表明,雷巴坦能恢复亚胺培南对产KPC肠杆菌的活性,在浓度4mg/L的情况下,将亚胺培南MIC值从16-64降低到0.12-1mg/L。此外,雷巴坦还能降低绿脓杆菌对亚胺培南MIC值,特别是在外膜孔蛋白降低、AmpC β内酰胺酶增加的菌株中。然而,在亚胺培南中添加雷巴坦治疗鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单孢菌或产MBL肠杆菌中并没有辅助益处。目前一项非劣效3期评估对比亚胺培南/雷巴坦和哌拉西林/三唑巴坦这两种治疗HAP和VAP疗效和安全性的临床试验正在招募患者(ClinicalTrials.Gov:NCT02493764)。最近一项3期评估对比亚胺培南/雷巴坦在治疗耐亚胺培南细菌感染时(包括HAP、VAP、cIAIs和cUTIs),胺培南/雷巴坦(200/100–500/250 mg,取决于肾功能)与甲磺酸粘菌素+亚胺培南/西拉他丁两种治疗方案疗效和安全性的研究已经完成(ClinicalTrials.Gov:NCT02452047),结果待定。在2期临床试验中,亚胺培南/雷巴坦耐受性良好,腹泻、恶心、呕吐和头痛是常见的不良事件。

美罗培南/法硼巴坦(Meropenem/Vaborbactam)

法硼巴坦(以前称为RPX7009)是一种新的A类和C类 β-内酰胺酶抑制剂,与美罗培南联合用于治疗耐药性病原体引起的感染,目前正在3期临床研发中。与雷巴坦相似,法硼巴坦拓宽了美罗培南对产KPC肠杆菌的抗菌谱。在一项包含991株产KPC肠杆菌分离株的研究中发现,法硼巴坦能有效地将美罗培南MIC50从32g/ml降低到0.06g/ml,将MIC90从32g/ml降低到1g/ml。在健康成人受试者的1期研究中,法硼巴坦显示出良好的耐受性,没有严重不良反应报道。轻度不良事件主要表现为头痛和导管部位并发症。根据TANGO1试验的结果,美罗培南/法硼巴坦于2017年8月获得FDA批准用于治疗cUTIs,证明了其在治疗成人cUTIs和急性肾盂肾炎上,美罗培南/ 法硼巴坦 (2/2g,每8小时)优于哌拉西林/他唑巴坦(4/0.5g,每8小时)。最近完成的一项3期研究比较了美罗培南/法硼巴坦与CRE感染最佳可用疗法的疗效、安全性和耐受性。如初步数据所述,与最佳可用疗法相比,美罗培南/法硼巴坦在疗效终点方面显示出持续改善,在安全性和耐受性上也有所提高。

头孢地尔(Cefiderocol)

头孢地尔(以前称为S-649266)是一种新型的铁载体头孢菌素,具有稳定抗A,B,C和D类碳青霉烯酶特征,拥有广谱抗G-病原体(包括CRE和MDR铜绿假单胞菌属、鲍氏不动杆菌属和伯克霍尔德氏菌属)活性。与其他头孢菌素类药物一样,头孢地尔主要与细菌PBP3结合,但头孢地尔3位侧链上的儿茶酚部分与三价铁螯合成络合物,利用细菌铁转运系统促进头孢菌素穿过G-病原体的外膜。因此,虽然头孢地尔的活性不受产碳青霉烯酶(包括MBLs)的影响,但铜绿假单胞菌和大肠杆菌中铁转运蛋白的缺乏与头孢地尔MIC值增加16倍有关。头孢地尔对G+病原体和厌氧菌的活性有限。

基于健康受试者、不同肾功能程度受试者和由G-病原体引起的cUTI或急性无并发症肾盂肾炎患者的血浆头孢地尔浓度进行的群体药代动力学分析表明,每8小时服用2g头孢地尔标准剂量可保证对G-病原体引起的cUTI或急性肾盂肾炎有充分的暴露治疗作用。最近完成的一项2期研究比较了头孢地尔(每8小时2克)和亚胺培南/西司他汀(每8小时1克) 在连续7-14天内对488例由G-病原体引起的cUTI成年患者的疗效(ClinicalTrials.Gov:NCT02321800)。一项多中心、随机、开放标签的比较头孢地尔与最佳治疗方法治疗由耐碳青霉烯类抗药性的G-病原体引起的严重感染(包括医疗相关性肺炎[HCAP]、HAP、VAP、血液感染和败血症)的3期临床研究(ClinicalTrials.Gov:NCT02714595)以及另一项评估头孢地尔在治疗由G-病原体引起的HCAP、HAP和VAP中作用的3期临床研究,目前均在招募阶段(ClinicalTrials.Gov:NCT0302380)。

伊拉瓦环素(Eravacycline)

伊拉瓦环素在结构上与替加环素相关,但保留了对四环素耐药菌株的活性,这些菌株都表达核糖体保护和外排抗性基因的,对包括MRSA、肠球菌(包括万古霉素耐药肠球菌)和表达来自不同类别内酰胺酶(特别是ESBL、KPC和OXA)耐药基因的肠杆菌(enterobacea)在内的G+和G-耐药菌均有广谱活性,其活性比替加环素高2至4倍。此外,伊拉瓦环素是目前对MDR鲍曼不动杆菌最有效的抗生素,其活性是替加环素的4倍,包括耐舒巴坦、亚胺培南/美罗培南、左氧氟沙星和阿米卡星/妥布霉素的菌株。伊拉瓦环素还对厌氧病原体发挥有效作用。与替加环素一样,伊拉瓦环素对铜绿假单胞菌无效。伴随广谱活性,伊拉瓦环素的另一个吸引人的特征点是静脉注射和口服制剂的可用性,这使得伊拉瓦环素成为多重耐药G-菌引起的感染患者早期口服降级的潜在选择。然而,在一项RCT中,该口服制剂未通过cUTI治疗中的非劣效性标准,这表明需要更多关于口服制剂功效和生物利用度的数据(ClinicalTrials.Gov:NCT03032510)。伊拉瓦环素最近已被FDA批准了以1mg /kg的剂量每12h大约60min的静脉输注来治疗cIAI,这是基于最近的随机、双盲、多中心的3期研究报告结果。报告显示在治疗cIAIs患者时,伊拉瓦环素与厄他培南相比并非是无优势的。一项在20名健康成年志愿者身上进行的1期研究发现,在上皮衬液和肺泡巨噬细胞中,伊拉瓦环素的浓度分别比在血浆中高6倍和50倍,这支持了伊拉瓦环素治疗呼吸道感染的潜在作用。此外,在中性粒细胞减少的MRSA小鼠肺部感染模型中,伊拉瓦环素与利奈唑胺同样有效。然而,目前尚无关于评估伊拉瓦环素治疗呼吸道感染的潜在作用的研究。

奥马环素(Omadacycline)

奥马环素是一种与四环素结构相似的半合成抗生素,与四环素类似,不受以外排泵和核糖体保护蛋白为代表的四环素两种主要耐药机制的影响。奥马环素的特征在于广谱活性,包括厌氧菌和难以治疗的需氧病原体,特别是MRSA、VRE、产ESBL和产碳青霉烯酶的肠杆菌、MDR不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌。口服和静脉注射奥马环素的安全性和药代动力学已经在一项包括24名健康受试者的1期研究中进行了评估。与静脉注射制剂相比,片剂的绝对生物利用度约为34.5%(300mg片剂产生的总暴露量相当于100mg静脉注射剂量的总暴露量),具有一致的主体间差异。总体而言,奥马环素耐受性良好,头晕、恶心和呕吐是最常报告的不良事件。在2期随机试验中,奥马环素(100 mg静脉注射,每日一次,可选择每日口服一次200 mg)与利奈唑胺(联合或不联合氨曲南)相比,治疗cSSTI的效果并不差。目前正在开展的3期研究口服制剂在临床实践中的效果,该研究将口服奥马西环素与口服利奈唑胺用于治疗ABSSSI进行比较(ClinicalTrials.Gov:NCT02877927)。据报道,上皮衬液中奥马环素浓度与血浆浓度相似甚至更高,而肺泡中的浓度显著高于血浆和上皮衬液的浓度,在总体暴露量大致相同,奥马环素浓度比血浆、上皮衬液和肺泡中替加环素高3倍。这些数据使奥马环素成为治疗呼吸道感染的一个潜在有益选择。而且,一项比较奥马环素(静脉内和口服制剂)与莫西沙星治疗CAP的3期研究已经完成(ClinicalTrials.Gov:NCT02531438)。此外,一项口服奥马环素与口服呋喃妥因治疗膀胱炎的2期临床试验目前正在招募患者(ClinicalTrials.Gov:NCT03425396)。

拉唑米星(Plazomicin)

拉唑米星是2018年6月FDA 批准的新一代氨基糖苷类药物,用于治疗包括肾盂肾炎在内的cUTI。与其他氨基糖苷类抗生素相比,拉唑米星的分子结构被修饰以防止质粒携带的氨基糖苷类修饰酶对其灭活,这是削弱传统氨基糖苷类抗生素活性的主要耐药机制。因此,拉唑米星在体外展现了对MDR肠杆菌科强大的杀菌活性,包括编码氨基糖苷类修饰酶的氨基糖苷类耐药病原体。然而,拉唑米星的活性因为抗16S核糖体RNA-甲基转移酶菌株的影响受到削弱,这种菌株具有泛氨基糖苷类耐药性。作为ALERT(抗菌纵向评估和抗性趋势)计划的一部分,拉唑米星对2014年和2015年在美国70家医院收集的4825个临床分离株进行了治疗测试,结果发现在≤4μg / mL的情况下,拉唑米星能够抑制99.2% 的肠道细菌。此外,拉唑米星和其他氨基糖苷类药物一样,对铜绿假单胞菌和鲍曼尼菌有效。对于G+病原体,拉唑米星对葡萄球菌具有良好的抗菌活性,但对肺炎链球菌和肠球菌的抗菌活性有限。据报道,体外拉唑米星和哌拉西林/他唑巴坦或头孢他啶对MDR肠杆菌科具有协同作用,说明拉唑米星作为单一疗法和联合疗法在治疗由这类病原体引起的严重感染中的潜在作用。此外,据报道与碳青霉烯类药物用于治疗多重耐药鲍曼氏菌具有协同作用。在一项双盲,比较拉唑米星与左氧氟沙星治疗成人cUTI和急性肾盂肾炎(包括耐药的肠杆菌科患者)的2期研究中,拉唑米星以15mg/kg的剂量每日一次,持续5天,证实有效。最近一项比较拉唑米星(每日15mg/kg)和美罗培南(每8小时1g)以及可选择在至少4天后改用口服左氧氟沙星治疗cUTIs的3期研究在已完成(ClinicalTrials.Gov:NCT02486627)。另一项比较拉唑米星与粘菌素(均联合替加环素和美罗培南)治疗严重CRE感染(包括HAP、VAP、血流感染、cUTI和急性肾盂肾炎)的3期研究已经完成结果尚待确定(ClinicalTrials.Gov:NCT01970371)。与其他氨基糖苷类药物一样,拉唑米星已被报道具有耳毒性,肾毒性,神经肌肉阻滞和胎儿危害,并且建议进行治疗药物监测,以尽量减少不良反应发生的风险,特别是肌酐清除率<90ml/min的患者。

利福美林(Lefamulin)

利福美林(以前称为BC-3781)是一流的截短侧耳素类抗生素,具有独特的作用机制,其通过与50S细菌核糖体的肽基转移酶中心结合抑制蛋白质合成,从而阻止RNA的结合以进行肽转移。 利福美林对G+病原体(包括MRSA和VRE)以及与CAP相关的非典型感染(例如肺炎支原体,嗜肺军团菌和肺炎衣原体)有潜在作用。此外,利福美林还保留了对MDR淋病奈瑟菌和生殖支原体的活性。3项评估利福美林治疗成人CAP的安全性和有效性2期研究最近完成(ClinicalTrials.Gov:NCT02559310和NCT02813694),结果尚定。

莫瑞伐定(Murepavadin)

莫瑞伐定(以前称为POL7080)代表了一流的外膜蛋白靶向抗生素(OMPTA),通过与脂多糖(LPS)转运蛋白D(LptD)结合起作用,导致LPS外膜改变并诱导细胞死亡。在体外,莫瑞伐定对铜绿假单胞菌具有特异性和有效的抗菌活性,但对其他G-菌种,包括其他假单胞菌种(如P. luteola,P.oryzihabitans)、嗜麦芽寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、肠杆菌科、鲍曼不动杆菌和G+菌无活性。由于对上皮衬液的良好渗透,目前莫瑞伐定正在被研究用于治疗呼吸道感染。特别值得一提的是,最近已完成一项莫瑞伐定治疗铜绿假单胞菌引起的VAP的药物动力学、安全性和功效的2期研究(ClinicalTrials.Gov:NCT02096328)。目前还有一项多中心的,比较莫瑞伐定在怀疑或确认由铜绿假单胞菌引起的成人VAP患者联合一种抗假单胞菌抗生素和两种抗假单胞菌抗生素的3期研究正在进行(ClinicalTrials.Gov:NCT03409679)。

结论

许多具有广谱活性的新药最近已被批准或处于研发后期阶段,这些新药都是针对临床实践中缺乏新治疗选择,仍有重大挑战的MDR病原体。所有这些药物增强了我们抗生素配备的选择,但同时考虑到毒性特征和口服制剂的可用性。然而,目前几乎没有关于这些药物在现实中的数据,它们在治疗中的作用需要进一步考察。



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