盘点：近期关于结直肠癌研究进展精华一览
2017-10-25 lishiting MedSci原创
【1】Nutrition：警示！"炎症性饮食"或增加结直肠癌风险慢性炎症可造成癌症。饮食通过改变炎症生物标志物的循环水平而在调节慢性炎症中起到重要作用。2017年6月，发表在《Nutrition》的一项在加拿大纽芬兰进行的基于人群的病例对照研究调查了炎症性饮食和结直肠癌风险之间的相关性。研究总共纳入了547例CRC病例（来自于纽芬兰结直肠癌注册）和686例来自于普通人群的对照。社会人口学、用药
【1】Nutrition：警示！"炎症性饮食"或增加结直肠癌风险
慢性炎症可造成癌症。饮食通过改变炎症生物标志物的循环水平而在调节慢性炎症中起到重要作用。2017年6月，发表在《Nutrition》的一项在加拿大纽芬兰进行的基于人群的病例对照研究调查了炎症性饮食和结直肠癌风险之间的相关性。
研究总共纳入了547例CRC病例（来自于纽芬兰结直肠癌注册）和686例来自于普通人群的对照。社会人口学、用药史、生活方式和169条目的食物频率调查问卷等数据从两组中回顾性收集。研究者计算了饮食炎症指数（DII）评分，并用作分类和连续变量进行分析。调整了潜在混杂因素后的多变量逻辑回归用于评估比值比。使用每个四分位数的中位值进行趋势的线性检验。
结果显示，调整后总能量的平均DII评分为-0.81（范围：-5.19~6.93）。病例（-0.73±1.5）比对照（-0.89±1.6）的DII评分稍高（P=0.04）。调整潜在混杂因素后，无论使用DII作为连续变量（OR，1.10；95% CI，1.01~1.20），还是作为分类变量（OR，1.65；95% CI，1.13~2.42），DII评分和CRC风险之间均具有统计学显着的相关性（P=0.02）。
结果表明，纽芬兰人群中，促炎症饮食与CRC风险的增加相关。（原文详见--Nutrition：警示！"炎症性饮食"或增加结直肠癌风险）
【2】Lancet Oncol：希腊神话中的HERACLES为结直肠癌的精准治疗助一臂之力--HER-2与转移性结直肠癌（一）
HER-2 (Human epidermal growth factor receptor 2 gene ERBB2) 是ERBB家族的成员，我们常说的EGFR也是其中的成员之一。HER-2基因定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。HER-2在乳腺癌、胃癌中表达率较高，目前已经成为这两种肿瘤有效的治疗靶点。当受到外界刺激时，HER-2会与ERBB家族的其他成员形成异二聚体，引起细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，刺激下游的PI3K-AKT途径、RAS-MAPK途径等，促进细胞增殖和迁移。
HER-2：在结直肠癌中表达率低
抗HER-2治疗在乳腺癌和胃癌中获得的巨大成功，使人们开始了对结直肠癌中HER-2的研究。但HER-2在结直肠癌中的低表达的现实，却比较令人失望。从文献回顾的结果来看，转移性肠癌（mCRC）中患者阳性率2-4%，RAS野生型患者中阳性率5-6%；而且HER-2阳性与KRAS突变基本不会同时出现，此外文献研究还发现，RAS野生型mCRC患者HER-2阳性表达，抗-EGFR治疗效果不佳。在一项入组多项大宗临床试验患者的回顾研究的结果来看，IV期肠癌的HER-2表达率约2.1%，显着高于 II-III期肠癌（ 0.2%）；RAS野生型mCRC中HER-2阳性表达率为 5.2% ，显着高于突变型（1.0%）。
抗HER2与结直肠癌：艰难前行
由于这个现实，既往很多的临床研究都以失败告终。早在2003年，ASCO发言的一项临床试验，就研究了FOLFOX＋ 曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗初始治疗失败的mCRC。但该试验还是结果失败告终：有效率低，且生存没有获益。但该研究除了样本量不足外，最大问题就是没有进行HER-2检测，而且缺乏HER-2在结直肠癌中的检测标准。因此，在2004年的美国学者进行的一项研究中，专门对患者进行了HER-2的检测，并针对HER-2表达阳性的mCRC患者进行抗HER-2治疗。尽管研究由于没有达到入组17例患者的计划而被提前终止，但在入组的9例HER-2阳性患者中，有7例患者存在影像学可评价病灶，5例PR（71.4%）。因此研究认为，HER-2在转移性肠癌中阳性表达率的确很低，尽管证据显示对部分患者有效，但期功能仍需要进一步探索。
之前研究的失败没有让意大利的研究团队灰心。来自米兰、帕多瓦、皮埃蒙特等多个肿瘤中心的学者，从2011年就开始了针对于HER-2在结直肠癌中的基础和临床研究。经过大量的前期的分子机制研究，PDX动物模型研究，药敏试验，最终他们认为抗HER-2治疗在结直肠癌中是可行的。并在2012年8月开始了这项名为"HERACLES" (HER-2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification)的临床试验，结果发布在2016年4月的柳叶刀（肿瘤学）杂志上。
抗HER2与结直肠癌：柳暗花明
HERACLES研究的研究对象为HER-2阳性且KRAS外显子2野生型的 mCRC患者。治疗方案为：曲妥珠单抗（T）联合拉帕替尼（L）。入组标准：经标准治疗失败，且HER-2+［>50%的细胞IHC3+或2+，同时FISH阳性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。给药方案：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量，21天1周期。每8周评效一次。研究终点：ORR；预计研究观察到的阳性客观缓解（ORs）为6/27（α=0.05；β=85%；H1=30%）。
结果显示，截至2015年1月31日该研究筛选出913例患者，HER-2阳性者44例（4.8%），其中23例符合评价标准：2F/21M，中位年龄63岁。中位既往方案数为5（r=3-8）毒副反应：仅限于2级腹泻、乏力、皮疹（1例3级）。主要研究终点达到：ORs 8/23 （ORR=35%），8例PR的患者中有7例为HER-2 IHC3+，中位疾病进展时间为5.5个月，疗效持续时间为8+、12+、14+、24、32＋、54+和55+周。ORR：35%。
研究总结认为，HER-2扩增突变是转移性结直肠癌中，与临床治疗和结局显着相关的一种基因突变。KRAS外显子2（12/13编码区）野生型的mCRC患者中，HER-2扩增突变的几率大约为3-5%。抗HER-2治疗效果与HER-2基因扩增水平有关。抗HER-2治疗可以作为一种新的靶向治疗方法，治疗HER-2阳性的晚期结直肠肿瘤。（原文详见--Lancet Oncol：希腊神话中的HERACLES为结直肠癌的精准治疗助一臂之力--HER-2与转移性结直肠癌（一））
【3】HER-2与抗-EGFR治疗--HER-2与转移性结直肠癌（二）
HER-2高表达：抗EGFR治疗不敏感
在2011年HERACLES研究团队的Trusolino等学者，开始了对转移性结直肠癌中抗HER2治疗的研究。他们取了85例mCRC患者的标本建立PDX（direct transfer xenografts）模型，观察给药后小鼠肿瘤生长状况。
结果显示在KRAS野生型患者中，HER-2激活突变比率为13.6%（4／44）RAS全野生患者， HER-2激活突变比率为36.4%（4／11）。
RAS全野生型48例。其中HER2+ 4例，均在接受CET治疗后出现PD(4/11)。HER2几乎只在全RAS野生型患者中高表达，且HER2高表达患者，对抗EGFR治疗不敏感。
随后的药敏试验，研究人员从4例CET治疗失败的PDX中选取2例，选择不同的化疗方案。发现联合抗HER2治疗的方案有效性显着提高。
机制：HER2激活-MAPK持续磷酸化
那么到底为什么会出现HER2高表达导致抗EGFR耐药的情况呢？该研究团队又在2015年的Cancer Discovery上发表了其研究成果。首先，研究团队在结肠癌细胞系上，转染了六种不同的HER2扩增突变基因，建立了六种HER2激活突变稳转细胞系。然后在细胞系上进行抗EGFR治疗，结果发现接受抗-EGFR治疗细胞生长速度无明显下降。
Western的结果显示，对这些细胞系进行不同浓度的抗-EGFR治疗，HER2高水平的表达会导致持续激活下游MAPK磷酸化，促进细胞增殖，因此单独的抗EGFR治疗对HER-2高表达无效。
随后，研究人员对细胞系进行抗HER2治疗，结果显示，对HER2激活突变的细胞系进行抗HER2治疗，下游MAPK磷酸化明显抑制，细胞增殖速度下降。
PDX药敏试验的结果亦显示，将4例存在HER2的激活突变且抗-EGFR治疗失败的RAS野生患者（4／48）的标本植入小鼠PDX模型，进行抗HER2治疗。发现双药抗HER2治疗（trastuzumab plus tyrosine kinase inhibitors）能使之产生最大肿瘤退缩。
总结来看HER2激活，能够使下游MAPK持续磷酸化，促进细胞增殖，因此单独的抗EGFR治疗只能抑制EGFR引起的下游信号，而无法抑制HER-2高表达所引起的下下游信号。因此单独的抗EGFR治疗对HER-2高表达无效。这些数据为HER2激活突变的mCRC患者临床试验提供了强有力的证据。
HER-2表达水平影响抗EGFR治疗决策
最后另外一项研究来自于瑞士和意大利的合作。研究人员分析了2004-2010年间170例接受过抗EGFR治疗的KRAS野生型mCRC患者。通过HER2的FISH检测，将全组患者划分为HER2阴性表达组，HER2弱阳性表达组，HER2强阳性表达组。结果发现，HER2强阳性和HER2阴性表达的患者，CET反应最差；HER2强阳性的患者，长期生存最差，而生存最好的反而是HER2弱阳性表达的患者。
研究解释该结果为：如前所述，当HER2为强阳性时，此时靠刺激HER2引起的下游通路够强，压制了EGFR所引导的生长反应，因此此时给予抗EGFR治疗只是单纯的遏制了EGFR所引起的生长反应，所以CET治疗效果较差；HER2弱阳性时，此时HER2和EGFR的水平处于相当状态，甚至EGFR水平更高一些，此时由HER2引起的细胞增殖较弱，所以使用CET往往效果较好；HER2阴性患者，往往也都伴有EGFR的表达水平降低，而且此时往往除了HER2和EGFR以外的其它促生长因子处于高水平表达状态，因此CET治疗效果差。
因此文章提出了一个抗HER2治疗的流程图：对于HER2高表达的患者，往往抗CET治疗失败，且预后不好，因此建议抗HER2治疗；当HER2阴性表达时，抗EGFR治疗也容易失败，因此建议换用其他治疗方案；当HER2弱阳性性表达时，此时接受抗-EGFR治疗效果最佳。（原文详见--HER-2与抗-EGFR治疗--HER-2与转移性结直肠癌（二））
【4】HER-2能作为预后指标吗？--HER-2与转移性结直肠癌（三）
结直肠癌的HER2检测
2015年意大利 Silvia Marsoni 和 Marcello Gambacorta等学者，建立了一个针对于结直肠癌中HER2表达的特异性的评价标准 (HERACLES Diagnostic Criteria)。评价标准的建立分两步。首先他们组建了一个病理学家共识小组，利用既往乳腺癌和胃癌的HER2检测标准，结合大肠癌的组织特异性，对256例大肠癌患者进行HER2检测，建立结直肠癌的HER2检测标准；随后，他们利用建立的结直肠癌HER2检测标准，对830例KRAS 12/13 wild-type mCRC进行印证。最终确立了HER2结直肠癌诊断的专家共识。其与胃癌和乳腺癌诊断的差异点主要在两部分。第一是表达位置，由于大肠癌不同于胃癌和乳腺癌的腺体形态，专家组认为，只有在细胞外周、基底和侧壁的细胞膜表达才是有意义的HER2阳性表达；其次是进行FISH（荧光原位杂交）检测的标准，我们都知道HER2 2+需要进行FISH检测，但在结直肠癌中，几乎所有HER2 2+且在小于50%的细胞中表达的患者，均为FISH（－），实际上没有必要进行FISH的检测；只有HER2 2+且在大于50%的细胞中表达，才有必要进行FISH检测。
HER2表达与预后
之前的研究显示，HER2表达与抗EGFR治疗的效果显着相关。那么HER2与mCRC患者预后的关系如何呢。韩国的两项单中心研究可能会给我们答案。
其中一项研究，纳入了2003-2013年142例RAS野生、抗EGFR治疗失败的mCRC患者，检测标准就是刚刚我们提到的HERACLES Diagnostic Criteria。结果发现，HER2阳性表达率为5%（ 7/142）。长期生存显示，HER2阳性表达患者，PFS显着较差，OS较差但没有显着差异。
另外一项研究纳入了2003-2009年191例mCRC患者，其中KRAS野生94例（49.2%），此外研究还检测了每个患者的HER2， BRAF and PIK3CA状态 （RT-PCR）。研究结果显示，无论是在全部患者中，还是在未接受抗EGFR治疗的患者中，HER2扩增突变或者BRAF突变的患者，其生存最差；KRAS突变患者其次；生存最好的是KRAS野生且不伴有BRAF突变和HER2扩增的患者。
HER2表达与原发灶肿瘤位置
接下来研究对HER2表达与原发肿瘤位置的关系的研究显示，HER2高表达在直肠和远端结肠患者中更常见。在HERACLES研究中，85%的HER2阳性患者患者原发灶位于远端结肠或者直肠。在另外一项韩国的研究中，HER2阳性11例，其中9例位于直肠。此外，根据HERACLES研究的结果，HER2在原发灶和转移灶中的表达情况基本一致。没有必要针对转移灶进行重新活检。（原文详见--HER-2能作为预后指标吗？--HER-2与转移性结直肠癌（三））
【5】JCO：抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗转移性结直肠癌前景良好？
转移性CRC（mCRC）的5年生存率12.5%，现有治疗药物的联合或序列应用可使生存接近3年，但仍需要更多药物延长生存。美国Dotan教授在JCO上发文报告了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗难治复发转移性结直肠癌的治疗结果，显示了良好的治疗前景。
什么是抗CEACAM5单抗/SN-38加合物？
抗体-药物加合物（ADC）可将细胞毒药物直接分发至肿瘤，减少全身毒性。伊立替康是疗效很好的一种药物，但明显的消化道和血液毒性限制了应用，SN-38是伊立替康活性代谢物，SN-38的ADC在实体瘤移植模型上显示了良好活性。拉贝珠单抗（Labetuzumab）是可缓慢内化的人源抗体，安全性好，其放射加合物的抗肿瘤活性已有报道，靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5），该抗原在很多实体瘤均有表达，＞80%的CRC也有表达。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的前期研究结果
首个抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究评估了每14天给药治疗曾接受过含伊立替康化疗的mCRC，中性粒细胞减少为剂量限制性，16mg/kg是最大耐受剂量，一例获部分缓解，治疗反应持续4.7个月，CEA减少87%，余患者疾病稳定。SN-38主要作用于S期细胞，临床前研究提示，剂量越高有效性越高，这项研究拟评估2个强治疗剂量方案的治疗效果。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究设计
入组患者需接受过含伊立替康方案治疗，抗CEACAM5单抗/SN-38加合物8和10mg/kg，一周一次，或4和6mg/kg，每周二次，连续2周，休息1周，研究终点是安全性、治疗反应、药代动力学和免疫原性。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究结果
研究中的患者均接受过含伊立替康化疗，一半患者至少接受过5线治疗，38%患者可见CEA降低和肿瘤缩小，提示药物具有治疗活性，一例获PR后停用治疗，病情进展后再次治疗仍获PR，整个治疗持续2.7年（图1后附）。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的优势和未来研究方向
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物耐受良好，毒性可控，可使进展期难治mCRC病情保持SD，二个剂量组的中位PFS分别是4.6和3.6个月，中位OS为7.5和6.4个月，8和10mg/kg剂量组结果更优。上述结果提示该药具有治疗活性，临床前研究显示与贝伐单抗联合有效，值得进一步研究。
研究中患者接受了中位达5线的治疗，其中瑞格非尼治疗进展后患者的中位PFS和OS分别为4.0和6.7个月，三线用药瑞格非尼在CORRECT研究中，中位PFS和OS分别只有1.9和6.4个月。因此有必要将抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的临床应用提前，并进一步研究其疗效。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物采用了专利联接，使更多活性SN-38分发至肿瘤内，降低血中SN-38G浓度，减少腹泻发生。这种形式明显优于PEG-SN-38或PEG-伊立替康，后二者只是在血中维持时间更长。这项研究也证实了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的腹泻发生率优于单药伊立替康，严重腹泻发生率较低。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物10mg/kg组患者36%发生了3级以上中性粒细胞减少，但无中性粒细胞减少性发热，几乎无需药物减量或使用G-CSF，不过纯合性UGT1A1 *28/*28患者出现严重骨髓抑制风险更高。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的PK不同于伊立替康，拉贝珠单抗清除相对较慢，给药最初3天内，几乎所有SN-38均结合于加合物，只有2%为游离形式，推测抗CEACAM5单抗/SN-38加合物使得血液中SN-38浓度更低，维持肿瘤中SN-38浓度更高，增加治疗获益风险比，这一点在非临床研究中已有验证。
进一步分析显示KRAS突变状态与肿瘤治疗反应无关联，血中CEA水平亦与加合物和抗体的清除无关，临床前研究显示较低CEA水平是更好治疗反应的预测指标。抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗既往接受过伊立替康治疗的患者有效，提示应在伊立替康耐药患者中进一步评估抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的作用。
总之，每周一次的治疗方案活性良好、使用方便，也无更多安全性问题，但需进一步优化剂量，单药抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的毒性可控，明显少于伊立替康，特别是腹泻方面，今后需进一步评估抗CEACAM5单抗/SN-38加合物联合其它药物的治疗作用。
研究认为，伊立替康严重的血液学毒性和腹泻作用常常让患者和医师望而生畏，抗CEACAM5单抗/SN-38加合物在降低毒性、提高疗效上的努力已初显治疗优势，接下来需要研究如何将其优势发挥至极至以更好的服务于临床。（原文详见--JCO：抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗转移性结直肠癌前景良好？）
【6】JAMA Oncol：抗肿瘤疫苗5T4联用环磷酰胺治疗转移性结直肠癌
免疫检查点抑制剂对大多数结直肠癌患者效果不佳，急需其他的治疗方法。研究发现癌胚抗原5T4在超过90%的转移性结直肠癌中高表达。近日研究人员考察了改良安卡拉痘苗-5T4 (MVA-5T4)以及小剂量低剂量的环磷酰胺对转移性结直肠癌的治疗效果。
研究招募了55名不能手术的转移性结直肠癌和标准化疗后病情稳定患者，随机分配至对照组(n=9)、环磷酰胺组(n=9)、MVA-5T4组(n=19)以及MVA-5T4联合环磷酰胺组(n=18)。患者接受50mg的环磷酰胺或1×109 50%组织培养传染性剂量的MVA-5T4。研究的主要终点是抗5T4免疫响应，次要终点包括抗5T4免疫响应动力学、无进展生存期以及总生存期。
患者平均年龄64.2岁。研究发现MVA-5T4组以及联合治疗组的5T4特异性免疫响应显著高于其他组。环磷酰胺降低调节性T细胞浓度，独立的延长接受MVA-5T4患者的无进展生存期(5.0 vs 2.5个月，HR，0.48，95% ，CI，0.21-1.11)。MVA-5T4可成倍提高50%患者的免疫响应，延长患者无进展生存期(5.6 vs 2.4个月； HR， 0.21； 95% CI， 0.09-0.47)和总生存期(20.0 vs 10.3个月；HR， 0.32； 95% CI， 0.14-0.74)。治疗未发生3级以上不良事件。
研究认为改良安卡拉痘苗-5T4联用低剂量的环磷酰胺可有效延长转移性结直肠癌患者生存期。（原文详见--JAMA Oncol：抗肿瘤疫苗5T4联用环磷酰胺治疗转移性结直肠癌）
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