Blood：CRISPR/Cas9成功恢复FIX敲除小鼠的FIX表达
2019-04-13 MedSci MedSci原创
很多遗传病，包括血友病，需要长期治疗。虽然肝靶向腺病毒(AAV)相关的基因疗法在治疗血友病的临床试验中取得了初步的成功，但尚未观察到长期、持续的治疗效果。现有研究人员对采用CRISPR/Case9介导的基因靶向疗法治疗B型血友病的效果进行研究。
中心点：
AAV-和CRISPR/Case9介导的基因靶向疗法可使B型血友病小鼠模型获得持久的、临床效益的hFIX表达。
由于这种基因组编辑策略并不是突变位点特异性的，其有望用于大多数B型血友病患者。
摘要：
很多遗传病，包括血友病，需要长期治疗。虽然肝靶向腺病毒(AAV)相关的基因疗法在治疗血友病的临床试验中取得了初步的成功，但尚未观察到长期、持续的治疗效果。
随着时间的推移，疗效逐渐降低的一个解释是非整合性的AAV病毒基因组可能在肝细胞更替的细胞分离过程中丢失（虽然成年人肝细胞的更替速度较慢）。由于初始治疗过程中会产生AAV中和抗体，使得对同一载体进行再编码具有挑战性。
现有研究人员对采用CRISPR/Case9介导的基因靶向疗法治疗B型血友病的效果进行研究。研究人员构建了一种携带了一个短启动子、部分人IX因子（FIX）cDNA（携带超活的FIX Padua突变）的载体。给新出生的和成年的FIX敲除的（FIX-KO）小鼠单次注射双重AAV载体，可获得稳定的FIX表达，表达水平维持在正常水平之上的时间长达8个月。
载体治疗8周后，研究人员给一组新生和成年的治疗过的FIX-KO小鼠进行肝脏部分（2/3）切除术；在手术过程中，无任一小鼠出现并发症，均存活下来。肝脏部分切除术后，FIX的水平维持在相似水平长达24周，提示基因靶向治疗稳定。
本研究表明，采用CRISPR/Case9技术可获得持久的治疗效果，为推广该技术用于临床治疗实践提供支持。
原始出处：
Lili Wang， et al.CRISPR/Cas9-mediated in vivo gene targeting corrects hemostasis in newborn and adult factor IX knockout mice.Blood 2019 ：blood.2019000790； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019000790
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