FDA公布基因编辑与CAR-T细胞疗法两份指南草案,提出这些建议
2022-03-22 药研YC 网络
两份指南草案中提到,基因编辑草案中临床前、临床研究建议;提供癌症治疗早期临床开发建议。
导 语
美国食品药物管理局(FDA)近期公布关于「基因编辑」与「CAR-T细胞疗法」两份指南草案,其中,基因编辑的草案提供了有关应在基因产品的研究性新药(IND)申请中提供资料的建议,包括有关产品设计、产品制造、产品测试、临床前安全性评估及临床试验设计。 另外,CAR-T细胞疗法草案则提供了关于化学、制造和控制(CMC)、药理学与毒理学以及临床研究设计的CAR-T细胞特定建议,也适用于其他转基因淋巴细胞产品例如CAR自然杀手(NK)细胞或T细胞受体(TCR)修饰的T细胞。
FDA开发嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)产品的注意事项
基因编辑草案中临床前、临床研究建议
基因编辑草案的发布文件中,FDA指出,每种产品的收益风险状况取决于建议的适应症及患者人群、获得的治疗益处的程度与持续时间,以及替代治疗方案的可用性。而与基因组编辑方法相关的一些特定风险包括脱靶编辑、脱靶编辑的意外后果,以及脱靶编辑的未知长期影响。同时,建议优化基因编辑组件,以尽可能减少脱靶基因修饰的可能性。
对于临床前研究,指南草案建议进行体外及体内概念验证研究,以确定可行性并支持该产品在临床试验中的科学依据,并进行临床前安全性研究,以识别与产品管理相关的潜在风险。而进行生物分布研究也是建议方式之一,可以提供有关目标和非目标组织中编辑活动程度的信息。
FDA认为,在临床研究中,目标应该是解决产品本身的风险,以及与基因编辑相关的目的序列上及脱靶编辑相关的风险。临床试验设计应包括适当的患者选择、有效及安全的给药方法(例如基于数据的给药)、充分的安全性监测、适当的终点以及首次给药后至少 15 年的长期安全性追踪。
提供癌症治疗早期临床开发建议
至于 CAR-T 细胞疗法草案,FDA 则建议按照生命周期方法开发,可以在产品开发过程中收集数据并以适合阶段的方式提交。FDA指出,申请者将在开发期间或批准后对CAR-T细胞的设计和制造过程或制造设施进行更改。然而,涉及CAR结构的变化或从自体产品到同种异体产品的变化,通常会导致需要通过新IND提交。每项变更均逐案评估,并应通过 IND 修订请求建议或正式会议与 FDA 进行沟通。
该指南还概述了 CAR-T 细胞的载体成分及细胞成分的临床前测试考虑因素,以及体内测试、修饰后的 CAR-T 细胞可能需要的额外测试。CAR-T 细胞可以在转基因中包含其他成分,例如自杀基因、检测/选择基因或免疫调节组件。基因编辑或基因静默技术也可用于修饰 CAR-T 细胞以降低免疫原性(例如,用于同种异体 CAR-T 细胞)或增加活性、持久性。新的辅助分子与基因修饰可能需要额外的临床前测试,以评估特定元素的功能及研究产品的安全性。
该指南草案还为癌症患者 CAR-T 细胞的早期临床开发提供建议,试验的目标应包括安全性、确定最佳剂量、药物动力学/药效学研究、疗效评估以及为往后的进一步临床研究选择合适的人群。
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