EXUMA公司的rPOC平台让CAR-T细胞治疗插上翅膀

格雷格-弗罗斯特（Greg Frost）博士是一名科学家、研究员、企业家，也是两家生物技术公司的联合创始人。目前，他是埃秀马生物科技(EXUMA Biotechnology)公司的董事长兼首席执行官，该公司是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现和开发针对血液肿瘤和实体瘤的CAR-T疗法。

1999年，作为一名年轻的企业家，Frost共同创立了Halozyme Therapeutics公司，并获得了最初的资本投资，这是一家专注于肿瘤生物制品和药物输送的上市生物技术公司。在Halozyme，他为公司带来了创始的平台技术，并领导了多项生物技术产品的研发工作，从发现到FDA批准。2002年，他被任命为首席科学官，2010年12月被任命为首席执行官。随后，《福布斯》将Frost博士评为美国20位最有权力的CEO之一。2014年离开Halozyme后，他领导了跨国上市生物技术公司Intrexon Corporation的健康部门，负责拓展肿瘤学特许经营权，以及基于基因和细胞的孤儿病疗法。他撰写了多篇科学同行评审和特邀文章，是支持FDA批准的生物制品的关键专利的发明人。

Frost博士针对CAR-T细胞疗法，提出了很多关键点，尤其是他的快速护理点（rapid point of care，rPOC）平台为提供这些疗法极大提速。

去年，埃秀马生物科技(EXUMA Biotechnology)及其子公司上海普珩生物技术有限公司(Shanghai PerHum Therapeutics)今天发布两款人体首剂实体瘤CAR-T产品用于复发或难治IV期转移性肾细胞癌(mRCC)受试者的中期结果。上述数据在癌症免疫治疗学会(CIMT) 2019年会上公布，继续支持CCT301-38 (AXL)和CCT301-59 (ROR2)这两款CAR-T产品在单一患者群体中的安全性，剂量爬坡，药代动力学和初步有效性研究。

该项伞式临床试验设计在主要临床研究者朱同玉博士的指导下在SPHCC（上海市公共卫生临床中心）展开，采用“和”逻辑门控技术在人体临床试验中研究首批 两款CAR-T产品。该逻辑门设计具有利用肿瘤微环境(TME)的优势，将抑制增生的酸性TME转化为一个激活信号，从而尽量减少中靶、脱肿瘤活性的可能 性。该逻辑门的触发因素之一是TME，另一个是靶抗原（AXL或ROR2，取决于产品）。所公布的部分关键要点包括：

• 迄今未观察到剂量限制性毒性，没有可归咎于这两款产品的中靶、脱肿瘤毒性。
• 在1 x 106/千克剂量水平上观察到CAR-T产品外周血暴露最高达8万拷贝/微克血液基因组DNA。
• 抗肿瘤活性的早期放射学证据表明，最佳应答是疾病稳定。
• 该患者群体既往用过多种治疗，7例受试者中的6例存活，中位随访期为140天。
• 上述中期结果继续支持该公司的条件性活性生物制剂(CAB)-CAR-T技术有望增强CAR-T治疗药物在转移性肾细胞癌（mRCC，并有望在其他靶点阳性实体瘤）中的安全性。

埃秀马生物科技首席医学官Wendy Li, M.D.表示：“这两款新型产品的细胞处理可行性、细胞暴露和初步安全性支持CAB-CAR-T技术用于实体瘤的可能性。我们期待着来自上述进行中的临床研究及协作者的完整数据集，并在未来将上述项目推向多中心研究。”

创新的技术，让CAR-T变得更简单

CAR-T细胞治疗因为制备困难，加上管理的复杂性，再加上医院的费用，每位患者需要支付的成本可能会超过100万美元。同时，CAR-T虽然效果很好，但是，但安全性仍然是一个问题，需要面临很大的挑战。产品是否足够安全，让你打完CAR-T后，就可以让病人回家？另外，能否跳过或简化淋巴细胞提取过程，本质上就是在应用CAR-T之前，先清除现有的T细胞，为CAR-T细胞在体内的扩张和生长 "腾出空间"？这并不是一个优化的体验，因为它经常会产生后期细胞因子风暴之外的挑战，这也是一个大问题。所以，从长远来看，细胞治疗项目将面临巨大的挑战，除非他们能够改进这个过程，这正是我们EXUMA正在做的事情。

rPOC可能让CAR-T变得更容易，有可能大大降低CAR-T的生产成本，并大大简化医疗系统的交付。首先，这种方法，可以利用现有的肿瘤输液基础设施，在从患者身上提取的自体T细胞，通过更明确的路径实现疗效，这样极大降低了成本和复杂性。在动物模型中，我们可以在不到12小时的时间内静脉对静脉地施用CAR-T细胞，而不需要淋巴清除过程，这可能是一个巨大的突破。这与其他过程相比，可能需要延长住院时间。仅仅是消除延长住院时间，就会大大降低患者的成本，增加可及性。

同时，这个产品也有助于攻克实体瘤。

对于CAR-T来说，血液肿瘤和实体肿瘤有三点不同。第一，CAR-T细胞与表达低水平CAR-T靶点的正常组织发生靶向、非肿瘤毒性或潜在反应性的风险。第二个问题是很多实体瘤的异质性，在很多实体瘤中，可能并不是100%的癌细胞都能找到靶点，从而允许所谓的 "抗原逃逸"，即不表达靶点抗原的肿瘤细胞逃避靶向治疗的消灭。第三个问题是许多实体瘤的肿瘤微环境是敌对的，癌症成为自己的 "器官"，可以抵抗免疫系统的进入。EXUMA这家公司利用TME的独特性质，当CAR-T细胞靠近肿瘤时，放大CAR-T信号。换句话说，我们利用TME的一个负面属性，来让我们的CAR-T细胞 "开启"。通过这种方式，我们可以更安全地靶向存在于正常组织上的抗原，因为CAR-T细胞在不靠近肿瘤时将保持 "关闭 "状态。

目前这家团队正在全力工作，推进技术的发展。

我认为我们所采取的方法，虽然与其他一些开发CAR-T技术的方法有很大的不同，但已经开始显示出明显的进展。我对我们的科学家和研究人员团队正在进行的工作充满激情。我认为最终，如果成功，我们可以在推进患者护理方面产生巨大影响，这可能与未来20年有关。