【Blood Rev】Richter综合征的特征、诊断和治疗

Richter综合征

Richter 转化 (RT) 又称为Richter综合征，代表着慢性淋巴细胞白血病发生侵袭性组织学转化（最常见的是大 B 细胞淋巴瘤），其特征为化疗耐药和生存期较短。鉴于其侵袭性动力学、缺乏关键性注册试验和相对罕见，近年来药物开发在持续加力。针对 B 细胞恶性肿瘤开发的高效疗法开始影响该领域，正在积极研究 T 细胞活化疗法（CAR-T，双特异性抗体）、抗体药物偶联物和新型小分子抑制剂组合（例如BTKi-BCL2i）。

《Blood Reviews》近日发表一篇综述，强调了管理 RT 患者中的诊断和治疗挑战，并展望了未来治疗前景。作者还强调了该领域新药的数据，期待其研究为RT患者带来希望。现翻译全文供参考。

实践要点

RT-DLBCL的预后很差，尽管未经治疗的CLL患者中略有改善。

50-80%的RT与CLL存在克隆相关，缺乏克隆相关性可预测临床结局的改善。

PET-CT有助于确定活检部位，但在CLL的免疫治疗时代，PET-CT对诊断RT既不够敏感也不够特异。

RT-DLBCL标准免疫化疗的生存率较差，符合条件的患者应考虑移植。CAR-T在RT-DLBCL中的作用仍有待阐明。

T-DLBCL的新治疗方法包括BTK和BCL-2抑制剂，以及双特异性抗体和抗体-药物偶联物联合治疗，有希望改善该侵袭性疾病的未来结局。

临床特征+流行病学

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中许多低危患者具有惰性表型，多年不需要治疗，其最具侵袭性的临床后遗症无疑是 Richter 转化 (RT)，它将CLL 最常转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) ，但也可转化为经典型霍奇金淋巴瘤 (CHL)，很少转化为较少见的淋巴瘤（图1）。通过免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 分析证实RT 淋巴瘤和既往 CLL 的共享克隆性，克隆相关（clonally-related）和克隆无关（clonally-unrelated）CLL 表现出不同的临床结局；对于克隆相关的RT-DLBCL，RT后的预后特别差，这类亚型通常预后不佳。

在大型纵向分析中，CLL患者报告的 RT 患病率因队列而异，每例患者每年的 RT 发生率为0.5%，在需要治疗 CLL 的患者中则上升至每年1%。70%-90%的病例与 DLBCL 具有相同的组织学特征，其余病例为RT-CHL。目前尚无证据表明 RT 风险随时间达到平台期。从 CLL 诊断到 RT-DLBCL 诊断的时间也不同：在高达10%的 RT 患者中，RT可以与 CLL 同时诊断为新发表现，也可以在初始 CLL 诊断后多年发生。至转化的中位时间为23个月至4.7年；RT-CHL 发生于初次 CLL 诊断后中位5.6年，但也可在首次出现 CLL 时诊断出。其他类型的淋巴瘤如 T 细胞淋巴瘤或浆母细胞性 B 细胞淋巴瘤在潜在 CLL 患者中很少发生，尽管病因关系可能尚不清楚。本文重点关注RT-DLBCL，因为其与原发DLBCL 具有不同的表型，而RT-CHL与原发CHL更相似（最后单独讨论）。

RT的风险因素

RT 多见于男性，诊断时中位年龄为61-72岁，1/3至1/2的患者在 RT 诊断前未接受 CLL 治疗。在一项同期研究中，RT前 CLL 的既往治疗次数范围为0-7，中位为1。采用新疗法以及传统化疗/免疫治疗方法治疗的 CLL 患者均可发生RT，在治疗后 CLL 完全缓解时亦可发生RT。

大量研究试图探索 CLL 患者 RT 的风险。诊断时的Rai/Binet 晚期、淋巴结>3cm、累及≥3个淋巴结区域和弥漫性骨髓浸润已证明可预测RT，且与 CLL 本身的高风险因素相似。对 CLL 治疗的需求会增加风险，包括对一线治疗缺乏反应也是如此。对于既往接受过治疗的 CLL 患者，在 CLL 病程早期需要治疗的患者更有可能发生RT，在德国 CLL 研究组 (GCLLSG) 研究中，在之后发生 RT 的患者中，中位至CLL首次治疗的时间 (TTFT) 为12.4个月，而发生RT的患者为90.2个月。分子和遗传因素，如IGHV未突变、NOTCH1、del(17p) 以及 ZAP70 和 CD38 表达增加也与 RT 发生相关。

总之，RT 风险最高的 CLL 患者是那些需要治疗 CLL 的患者，以及那些在诊断时具有疾病生物学侵袭性特征（包括 TP53 破坏）的患者。

临床特征

RT 通常表现淋巴结肿大迅速增大（3/4的患者）和 B 症状（半数患者，包括体重减轻、发热、盗汗和极度疲劳），1/3的患者可发生淋巴结外表现，常见部位包括胃肠道 (GI)、骨髓、胸膜或中枢神经系统 (CNS)。大多数 RT-DLBCL 病例表现为晚期疾病伴高血清乳酸脱氢酶 (LDH)；大多数 RT-CHL 病例也为晚期疾病，国际预后评分 (IPS) 至少为4。RT可存在孤立性皮肤表现，且大多数随后可进展为全身性疾病。新发高钙血症也可能提示RT，应进行评估。

与EBV的关系

CLL 患者 RT 的具体因果关系尚不清楚，有大量研究评价了 EB 病毒 (EBV) 感染与 RT 的相关性，通过直接评价淋巴瘤活检和高灵敏度原位杂交确定 EBV 非编码病毒 RNA(EBER) 的存在。尽管报告的数据有差异，但在一个机构报道中，30%的 RT 病例与 EBV 相关，在 RT-CHL 中则观察到更高的发生率。

诊断+分期

RT-DLBCL的组织学特征

通过专家血液病理学审查对 RT 进行组织学确认仍是诊断的金标准。应尽一切努力获得诊断活检，因为对于临床治疗和入选临床试验（如可用）至关重要。

如果组织学样本显示的浸润在某种程度上类似于原发 DLBCL，大细胞伴中心母细胞、免疫母细胞或间变性形态，通常为 CD20 和 CD79a 阳性，BCL2、BCL6和 CD10表达可变，通常为 CD5 和 CD23 阴性，则认为是RT-DLBCL。其他分析包括通过 Hans 算法确定细胞来源的免疫组织化学；包括CD10、MUM1和 BCL6 染色。在一项研究中，根据 Hans 标准，87%的 RT-DLBCL 病例为ABC表型。如果荧光原位杂交 (FISH)检测到c-myc 重排和免疫球蛋白伴侣基因，如果后续的 BCL2 重排为阳性，则应确定“双打击淋巴瘤”，其与原发DLBCL预后较差相关。在一项研究中，所有 RT-DLBCL 病例中12.1%为 FISH 双打击（还包括 BCL6 重排，其在WHO最近更新的血液恶性肿瘤中不再归类为双打击）。然而研究未证明双打击对 RT 下的生存期有显著负面影响，可能是由于样本量较小。

鉴别诊断

单独高增殖指数而未出现大 B 细胞弥漫性浸润并不能诊断 CLL 患者RT，必须注意鉴别“加速期”CLL，其存在疑似高级别转化的临床特征，活检显示增殖中心扩大和高有丝分裂率，但无大 B 细胞浸润。“加速期”CLL患者的结局比非加速期 CLL 更差，但相对于 RT-DLBCL更优，且 CLL治疗（如BTK抑制剂[BTKi]或 BCL2 抑制剂[BCL2i]）下仍可能具有良好效果。

接受 BTKi 治疗 CLL 的患者必须谨慎，其中早期中断治疗可导致淋巴结快速生长或“燃瘤（flare）”，可模拟RT。一项报道中，5例因手术或感染中断伊布替尼治疗后淋巴结肿大加重的小淋巴细胞白血病 (SLL) 患者淋巴结活检示大 B 细胞浸润，怀疑为RT 转化；但所有患者淋巴结肿大在恢复伊布替尼治疗（同时给予或不给予奥妥珠单抗）后消退，后续活检仅显示SLL。伊布替尼治疗无效时也可出现类似现象，表现为淋巴结显著生长。CLL 患者单纯疱疹病毒 (HSV) 感染可引起坏死性淋巴结炎，在临床和影像学上也类似RT，但其具有特征性的组织学表现。

RT的放射影像学

RT 患者的放射学成像是疾病初始分期和缓解评估的关键，PET-CT仍是分析 RT-DLBCL 和 RT-CHL 的金标准。PET-CT 在确定结外病变部位及骨髓受累方面具有重要作用，Deauville 量表缓解评估是治疗结束时充分评估缓解状态的关键。此外PET 在疑似 RT 中特别有用，可指导活检部位。

PET 在预测 CLL 患者 RT 中的作用仍是一个临床平衡领域。许多研究已经检查了肿瘤代谢活性增加（表现为病灶氟脱氧葡萄糖[FDG]亲和力增加）是否可以预测RT，PET上的 RT 病灶通常比 CLL 病灶的 FDG 高摄取显著。一项研究发现，以最大标准化摄取值 (SUVmax) 阈值10表示的 FDG亲和力可辨别RT 和 CL，诊断 RT 的灵敏度为91%，特异性为95%。但在新药时代可能不太可靠，接受 BTKi 或 idelalisib 治疗的患者中，SUVmax 阈值为10时，诊断 RT 的灵敏度为71%，特异性为50%。PET上 FDG 亲和力增加的假阳性包括第二原发恶性肿瘤和急性感染。RT 诊断的组织学确认仍然至关重要，但也可以得到放射学结果的支持：一项研究表明，当临床上怀疑 RT 时，34例患者中的32例的组织学和放射学结果一致，导致在 RT 患者的检查中放射学检查的阴性预测值 (NPV) 为90%。

PET 在 RT 中也可能具有预后价值。PET上总代谢性肿瘤体积 (TMTV) 增加确定的高疾病负荷似乎预示着 RT 患者的结局较差。

对于表现出 RT 临床特征的患者，应基于SUV max，使用 PET 确定活检部位，但单独PET 不应用于诊断RT。SUV max≤5的患者可有效排除绝大多数患者 RT 的可能性，是一个令人放心的放射学特征。

分子学特征

RT-DLBCL 和原发 DLBCL 具有不同的分子特征。较早的研究报告了特异性 IGHV 重排与 RT 风险之间的相关性，子集8和 IGHV3-49 导致转化风险增加。比较 RT 和先前 CLL 之间的 IGHV 基因座，可发现相同（克隆相关）和不同（克隆无关）两种模式具有不同的临床结局，克隆无关 RT 表现更好，从而指出两种不同的转化路径。通过该方法进行的分析显示，大约3/4的 RT 与先前的 CLL 存在克隆相关性，可能是真正克隆相关性的代表性不足。

90%的 RT 病例与最初的CLL 相关克隆具有相同的分子学病变，其中TP53(43.3%-80%)、CDKN2A(30%)、MYC(13.4%-30%)、NOTCH1(30%-39%) 或 MGA(7%-11%) 的突变最常见。RT 患者同步循环淋巴细胞和组织 DNA 的全基因组测序 (WGS) 描述了转化时的可变关系，包括 DNA 损伤反应基因突变亚克隆的克隆扩增和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路。转录组学证据报告 RT 对 B 细胞受体信号转导的依赖性低于CLL，可解释为什么BTKi 治疗中仅适度临床反应。

通过整合来自连续 CLL 和 RT 样本的基因组和转录组学数据，可观察到高突变负荷和复杂的染色体变化，包括全基因组复制和染色体碎裂。全基因组和全外显子组数据集的突变标记分析显示体细胞突变的复发模式，包括与既往治疗氧化磷酸化相关的标记，并报告了 TP53 功能丧失的RT-DLBCL。有趣的是，对 RT 诊断前数年采集的循环肿瘤淋巴细胞和血浆循环肿瘤 DNA(ctDNA) 样本进行敏感测序分析，可确定携带驱动突变和后续肿瘤转录模式的小群体，表明可能提前识别有 RT 风险的 CLL 患者。

阐明组织学转化所必需的基因组和转录组事件是未来研究的重要领域，或可改善整合临床、组织学和分子诊断的路径，并揭示治疗脆弱性。

预后

RT患者的总生存期 (OS) 远低于未RT的 CLL 患者，许多患者在RT诊断后仅存活6-12个月。在可能的情况下应入组临床试验。一项包括不适合试验的 RT 患者的多中心报告中，超过半数 RT 患者在诊断后三个月内死亡。

决定 RT-DLBCL 生存率的一个关键因素为既往接受 CLL 治疗，初治患者与既往需要治疗CLL的患者相比结局有所改善。在既往接受过 CLL 传统免疫化疗的患者中，中位 OS 差至8-14个月；如果既往未接受过 CLL 治疗，则OS为46.3-77个月。同时诊断为 CLL 的 RT-DLBCL 患者中位 OS 可长达66.9个月。

RT 与CLL 的克隆相关性也高度相关。IGHV 分析显示，克隆相关 RT 的 OS 显著短于IGHV分析中不同克隆来源的RT（一项研究的中位OS 14.2 vs 62.5个月，p=0.017；另一项研究的中位OS 5.4 vs 74.8个月，p=0.05）。与克隆相关 RT 患者相比，克隆无关 RT 患者更有可能对 RT 一线治疗产生应答。

CLL 免疫化疗时代的多变量模型证明，血小板减少 (<100×10⁹/L) 和 TP53 异常以及 CLL 的既往治疗是 RT 患者的预后因素，如果不存在这些因素，中位 OS 为75.3个月。TP53 突变导致的中断或 17p 缺失具有高度相关性（OS为9.4个月，如果 TP53 完整则为47.1个月，p<0.001）；TP53完整、体能评分≤1且对初始 RT 治疗达到 CR 的患者子集结局改善，5年 OS 为70%。CLL免疫化疗时代的其他研究表明，12三体和血红蛋白<10×10⁹/L与 RT 结局较差相关，IGHV未突变状态和复杂核型也是如此，尽管后者很少在标准临床环境中进行检测。

使用新药（如伊布替尼、idelalisib、奥妥珠单抗或维奈克拉）似乎既不能消除也不能促进 RT-DLBCL 或 RT-CHL 发生的风险。在 CLL 一线治疗或 R/R 下接受 BTKi 伊布替尼治疗时发生 RT 预示着预后特别差，两个系列中的27例患者在 RT 诊断后的中位 OS 仅为2-3.5个月。其中少数患者接受了 BTK 基因测序，大多数患者不存在导致耐药的突变，表明在 BTKi 治疗患者中可能不会通过该机制发生RT。与接受伊布替尼治疗的患者发生 RT 相关的因素，包括 LDH 升高、淋巴结肿大（不伴淋巴细胞增多症）和治疗期间根据iwCLL标准发生进展及 CLL 诊断时存在复杂核型。

总的来说，发生 RT 后预后最差的患者是 RT-DLBCL 患者、RT发生前接受多次既往治疗的 CLL 患者、克隆相关 RT 患者、TP53断裂患者和接受较新 CLL 治疗后发生 RT 的患者。

RT-DLBCL的标准治疗

一线治疗

在临床试验之外，RT-DLBCL的治疗通常为免疫化疗（如果足够fit）。如上所述，与相同克隆起源的 RT 患者相比，克隆无关 RT 患者接受治疗后的结局通常改善。利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙 (RCHOP) 是标准治疗方案。在回顾性分析中，RCHOP样治疗的 CR 率为30-45%，但很少转化为长期生存期。在既往未接受过 CLL 治疗的患者中，该方案的总缓解率 (ORR) 更好（71%），而既往接受过治疗的患者为40%。初始治疗失败后强化二线治疗的缓解率不佳，仅8%达到完全缓解 (CR)。

一项前瞻性研究在RT-DLBCL中评估了RCHOP。RT 队列（n=15，包括许多患者既往接受过多线 CLL 治疗）的中位 OS 为21个月，中位无进展生存期 (PFS) 为10个月。在 CLL 诊断至 RT 时间较长的患者中观察到缓解率改善。

RCHOP加用依托泊苷(R-EPOCH)并未显著优于RCHOP，在46例患者组成的队列中，中位PFS仅为3.5个月，且非复发死亡率高，中位OS为5.9个月。复杂CLL核型与较差结局显著相关。

一项2期研究评估了ofatumumab联合标准CHOP及随后12个月ofatumumab维持治疗的疗效和安全性。37例患者中超过50%的患者曾接受过氟达拉滨和环磷酰胺为基础的治疗，ORR为46%，CR率为27%。中位PFS为6.2个月，中位OS为11.4个月。CLL初治患者结局改善。总体而言，该方案并不优于RCHOP的历史报道。

总之，在无法入组临床试验的情况下，RCHOP是治疗 RT-DLBCL 的常用且可耐受的一线治疗方案，可产生一定疗效，尤其是 TP53 野生型 (wt) RT 患者，其与基础 CLL 克隆性无关。

在 RT 的复发或难治性 (R/R) 环境中使用铂类药物和阿糖胞苷为基础方案（如R-DHAP/RESHAP）与不良结局相关。

移植

对于RT患者，通常考虑用自体或异基因SCT巩固治疗，以增加长期控制疾病的可能性。在一项研究中，RT患者接受自体或异基因SCT的中位生存期为55.4个月。多变量分析显示，异基因SCT与RT-DLBCL诊断后的生存率改善显著相关(p=0.027)。但考虑到RT固有的化疗耐药性，只有一小部分患者可接受移植。一项研究报告，仅14%的患者在一线治疗后成功接受了SCT，原因是31%的患者对治疗无应答，以及31%的患者因合并症无法接受SCT。

欧洲骨髓移植学会(EBMT) 一项回顾性分析纳入2012年以来接受SCT的患者，显示自体SCT最常用于达到CR或部分缓解(PR)的患者，而异基因SCT多用于达到PR或疾病进展(PD)的患者。3年后，异基因SCT组的移植相关死亡率(TRM)为26%，而自体SCT组为12%。自体SCT后也具有OS改善(3年时为59%，而异基因SCT为36%)，但可能受到移植时疾病状态的影响。移植时充分的疾病控制显然是首选，一项研究报告，CR/PR后接受异基因SCT的患者的生存率(3年OS为75%)与R/R RT患者接受挽救性异基因SCT的生存率(3年OS为21%)有显著差异。

一项大型回顾性分析描述了类似结局，RT患者自体SCT后的3年PFS为48%、OS为57%，但异基因SCT后有所改善，3年PFS为43%、OS为52%。与之前的研究一致，自体SCT受者中处于CR的比例较高，17p缺失的患者较少，表明异基因SCT通常用于风险较高的患者。既往接受过≥3线治疗、年龄增加和合并症增加(定义为造血干细胞移植(HSCT)合并症指数>1)也与异基因造血干细胞移植后较差的预后相关。

自体SCT和异基因SCT分别适用于哪些患者的问题仍未得到解答。一项研究基于多因素分析，根据TP53突变、对诱导治疗的反应和体能评分将患者分为死亡风险低、中、高，所有对一线治疗有反应的TP53wt状态和良好体能评分患者在诊断后24个月仍存活；如果出现任何这些不良特征则生存率显著下降。英国血液学会(BSH)指南建议，对于TP53完整且一线治疗完全代谢缓解(CMR)的患者，SCT可推迟至。作者建议，对于TP53断裂或RT与基础CLL具有克隆相关性的患者，应考虑在首次缓解时进行自体或异基因SCT巩固治疗。对于有合适供者且适合移植的患者，异基因SCT可提供最佳的治愈机会。

RT患者即使在异基因SCT后，复发仍很常见，复发后的长期生存预期很低。一项研究纳入20例异基因SCT后复发的患者；最终复发的患者中，有2/3的患者最初达到疾病缓解。疾病进展后的治疗方法存在异质性：25%的患者接受含利妥昔单抗的方案，25%接受免疫调节剂(来那度胺或沙利度胺)，半数接受供者淋巴细胞输注(DLI)，几乎所有患者均接受常规化疗，其中最常见的方案为R-hyperCVAD(利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松、多柔比星、长春新碱和阿糖胞苷)。2年OS率为36%，无患者生存超过5年，包括2例接受第2次异基因SCT的患者；从而凸显了RT患者异基因SCT后复发后的不良预后，对于这些患者，迫切需要新的治疗方法。

图2概述了RT DLBCL患者的治疗策略。

新型治疗

CAR-T

CD19 CAR-T细胞疗法在原发DLBCL和其他R/R B细胞淋巴瘤中的疗效已得到证实，但在RT的数据很少。来自DESCAR-T登记系统的一项回顾性分析报告，有12例患者接受了Axi-cel(5例患者)或Tisa-cel(7例患者)输注，结果ORR为50%，CR率为42%；但与原发DLBCL相比，CAR-T细胞相关毒性的发生率较高。在一项单中心研究中，在接受Axi-cel治疗的9例RT患者中有8例达到缓解，CR率为55%，但中位随访时间仅为6个月。使用CD19 ARI-0001 CAR-T细胞获得了类似的结果，6例接受RT的患者中ORR和CR率均为60%。另一个病例系列报道了5例接受JCAR017 CAR-T细胞治疗的RT患者，CR率为40%，ORR为60%。这些研究的中位随访时间为1.6~6个月，因此目前尚不清楚CAR-T是否代表着与原发DLBCL相似的长期缓解机会。CAR-T与其他新药联合治疗可能有助于达到更持久的缓解，并且作者认为这是RT-DLBCL未来最令人兴奋的研究方向，将在下文中讨论。

RT-DLBCL的靶向治疗

靶向治疗是CLL的主要治疗方法，但根据疾病特异性疗效的不同，在其他B细胞恶性肿瘤中的应用差异较大。RT患者的主要未满足需求在于标准免疫化疗的不良生存结局，主要是由于R/R患者，且至少部分原因可能在于其基因组复杂性导致的化疗耐药性和克隆快速进化。最后，该病的罕见性和临床侵袭性极大地限制了对新疗法的前瞻性研究的开展，并且缺乏随机对照试验，迫切需要设计良好、灵活、协作的研究方案来应对这些挑战。

RT-DLBCL中新型疗法的前瞻性研究的结局概述见表1。大多数研究纳入的患者数量较少，凸显出该罕见疾病开展临床试验的难度。在参与中心数量多的情况下可实现理想入组，如BRUIN研究，有56个国际中心。

单药BTK和BCL2抑制剂

虽然BTK抑制剂在RT有活性，但其疗效因缺乏缓解持久性而受到限制。一项小型回顾性病例系列研究报告了伊布替尼在RT的疗效和耐受性，4例患者中有3例获益，但中位缓解持续时间仅6.1个月。随后，ACE-001方案RT队列纳入的25例患者在3.2个月时显示出40%的良好ORR，但中位PFS较短。一项1/2期研究报告了接受泽布替尼治疗的13例患者(初治和R/R均有)的数据，RT患者的ORR为62%，中位PFS和OS分别为17.3个月和29.3个月，这一结果令人鼓舞。关于非共价BTKi分子(pirtobrutinib和nemtabrutinib)的新数据最近已有报道。在1 / 2期BRUIN研究中，RT队列中57例患者接受pirtobrutinib治疗，ORR为52%，中位PFS和OS分别为3.7个月和13.1个月。在BELLWAVE研究中，nemtabrutinib在少数接受RT的患者中达到50%的ORR，但尚无关于缓解持久性的数据。

RT中BCL2抑制剂单药的数据非常有限，但与BTKi单药治疗的结局相似，维奈克拉在RT中单药治疗似乎仅有较短疗效(ORR 42%)。

检查点抑制剂（CPI）

帕博利珠单抗已在RT患者中进行研究，原因是RT细胞上的PD1受体高表达。在2期KEYNOTE-170研究中，帕博利珠单抗对RT-DLBCL和RT-CHL的疗效较差，ORR仅23%，中位PFS和OS分别为1.6个月和3.8个月。鉴于CPI在原发DLBCL中无显著疗效，再加上CLL中的免疫功能紊乱，因此CPI在RT中的作用可能有限，但目前正在临床试验中评估联合方案。

双特异性抗体和抗体药物偶联物

双特异性T细胞结合分子已在RT治疗中进行研究。贝林妥欧单抗在II期BLINART研究中进行了探索，该研究在25例接受2个周期R-CHOP治疗后未能达到CR的RT患者中启动贝林妥欧单抗。在可评估患者中，ORR为36%，CR率为20%，但贝林妥欧单抗队列未具体报告PFS和OS。在另一项II期研究中，单药贝林妥欧单抗的ORR为22%，中位OS为10.3个月。Glofitamab的I期研究纳入10例RT患者，6例可评估患者中有3例达到缓解(ORR 50%)。Epcoritamab是另一种CD20/CD3 BsAb，在1b/II期EPCORE-1研究中，10例RT患者中6例有效，其中5例达CR。虽然目前报道的随访时间较短，但CD20/CD3双抗的初步研究结果显示，CD20/CD3双抗在RT中的应用前景值得进一步研究。

Zilovertamab vedotin (VLS-101)是具有单甲基auristatin E (MMAE)有效载荷的抗体-药物偶联物(ADC)，其靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)-1, ROR -1表达于CLL和RT细胞，但不表达于正常细胞。WAVELINE-001研究报告了7例接受VLS-101治疗的RT患者，ORR为57%，中位DOR为2.8个月。

新药联合

对单药疗法的评估明确提示，RT难以达到持久缓解。在RT中开展新药联合的研究很有必要。表1显示了目前在招募的联合方案试验。

1.免疫化疗联合新药

该方案已在许多临床试验中得到评估。已在26例患者中研究了维奈克拉联合R-EPOCH，其中只有20例患者可接受联合治疗。CR率为65%，中位PFS和OS分别为10.1和19.6个月。9例患者随后接受细胞治疗，11例患者接受维奈克拉维持治疗。鉴于感染相关毒性，随后对方案进行了修改，使用R-CHOP作为化疗的支柱。STELLAR研究是一项比较阿可替尼联合R-CHOP与单纯R-CHOP的随机对照II研究，仍在招募中。一项小型研究(N=3)报告了2例患者接受CHOP 联合奥妥珠单抗和伊布替尼后进行异基因SCT，该方案作为异基因SCT的桥接治疗可能最有用。一项维泊妥珠单抗联合R-EPOCH的研究正在招募中。

2.小分子抑制剂联合单克隆抗体

目前正在研究用于RT的靶向药物和单克隆抗体的多种组合。Duvelisib (PI3Kγ/δ抑制剂)联合维奈克拉已在1 / 2期研究中进行评估：8例患者中4例有效，其中2例获得CR并进一步接受细胞治疗。

3.靶向药物联合CPI/免疫调节剂

该方案在临床前模型中报告了增强的抗肿瘤活性。伊布替尼联合纳武利尤单抗在20例R/R RT患者中进行研究，ORR为65%，中位PFS仅5个月。该组合在一项纳入初治和R/R RT患者的II期研究中进行测试，14例患者的中位OS为24.1个月，R/R患者的中位OS为9.1个月。在7例R/R RT患者中评估了泽布替尼联合替雷利珠单抗，ORR为42.3%。一项泛磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂copanlisib联合纳武利尤单抗的研究纳入13例RT患者，ORR为27%。一项纳入初治RT患者的多中心2期研究中，阿替利珠单抗联合奥妥珠单抗和维奈克拉，中位缓解时间(DOR)为11.7个月，中位PFS为16.2个月，中位OS为31.6个月；1/3的缓解者在2年后仍处于缓解状态。另一项对8例患者采用类似组合的小型2期研究报告，中位PFS为13个月。一项使用来那度胺、奥妥珠单抗和大剂量甲泼尼龙联合治疗的研究中7例患者的ORR为43%，包括3例患者接受了干细胞移植。

有多个临床试验正在评估几种新药，包括BTK降解剂、CDK9抑制剂、新型BCL-2抑制剂、三药组合、新型双特异性抗体和CAR-T细胞(表2)。

针对分子谱的新方案

目前的基因组工具依赖于从新鲜冷冻组织中获得的高质量DNA，对解析异质性和评估高级别B细胞淋巴瘤的精准治疗构成了障碍，而ctDNA的高灵敏度测序有望实现对淋巴结疾病基因组特征的代表性检测。ctDNA负荷的定量和ctDNA的动态变化是淋巴瘤的新兴生物标志物，但很少有研究探讨RT中的ctDNA。

RT的放射学分期通常基于对淋巴结疾病，可能低估骨髓和循环肿瘤细胞的疾病负荷。在这种情况下，从所有疾病compartments中捕获肿瘤突变的ctDNA可能为疾病负荷提供更全面的评估。

在DLBCL及其他淋巴结淋巴瘤的IPI中，基线ctDNA负荷的增加(以每毫升单倍体人类基因组当量[HGE/ml]衡量)与临床分期、国际预后指数(IPI)和PET-CT检测的TMTV相关。使用微滴数字聚合酶链反应(PCR)进行的ctDNA定量与TMTV相关。在DLBCL患者中，治疗前ctDNA负荷(HGE/ml)可预测对一线免疫化疗的临床应答。

在RT肿瘤中发现的突变和拷贝数改变(CNA)已在血浆ctDNA中检测到。在个体患者中，ctDNA的变化可预测RT的组织学诊断。Yeh等利用7个基因靶向panel表明，在R/R CLL中，与循环白细胞相比，ctDNA可检测出更多的突变，且检测出ctDNA的新突变可预示高级别转化。通过浅全基因组测序可检测到ctDNA中RT拷贝数的增加和丢失。

在LYM1002研究中，15例RT患者接受伊布替尼和纳武利尤单抗治疗。基线ctDNA水平高和低的RT患者的PFS均较差(中位PFS分别为3.1个月和8.8个月，p=0.235)，数值差异未达到显著性(3.3个月和8个月，p=0.07)。在47%的RT患者中检测到影响TP53的ctDNA突变，并且在整个治疗期间持续存在。有ctDNA TP53突变的滤泡性淋巴瘤(FL)和DLBCL的PFS较短，强调了仅ctDNA中可检测到的突变具有临床意义。

小型研究探索了 ctDNA 中检测 BTK 和 PLCG2 治疗耐药突变，但结果矛盾。在一项研究中，与 PB-CLL 相比，血浆 ctDNA 检测到额外的突变，但在另一项研究中未检测到 BTK 突变。

Yeh等使用7基因panel研究了连续的 ctDNA样本，报道ctDNA（定量为突变等位基因分数）与淋巴结疾病的程度相关，而与 CLL的淋巴细胞增多无关。在BTKi治疗的最初几周淋巴细胞计数增加，反映出肿瘤B细胞从淋巴结和骨髓重新分布到循环中。在接受伊布替尼治疗的CLL患者中，尽管淋巴细胞增多，但ctDNA水平下降，提示ctDNA的动态变化可能适合用于监测接受BTKi治疗的患者。

基线ctDNA负荷对CLL临床结局的影响尚未报告，但CLL2-BAAG研究预计会有影响。

虽然ctDNA测序在转化研究和临床试验中取得了令人振奋的结果，但仍需要开展进一步工作，以确定ctDNA分析在常规实践中的临床应用。随着ctDNA在淋巴瘤中的应用共识指南的发布，国际上为标准化实验室检测、协调生物信息学流程和制定临床应用路线图的努力已经开始。虽然可推测ctDNA谱在确定RT诊断或区分RT与加速期CLL方面具有潜在作用，但仍需要评估该方法的敏感性和特异性，最好是在前瞻性临床试验中进行评估。

RT-CHL

RT-CHL的诊断依据为炎症浸润中可见的特征性Hodgkin Reed/ Sternberg (HRS)细胞，通常可见于切除的淋巴结（同时存在CLL）。HRS细胞表达CD15、CD30和PAX5, CD20呈不同程度阳性。RT-CHL的预后通常优于RT-DLBCL，中位OS为2.5~3.3年

在一个病例系列中，接受伊布替尼治疗的165例CLL患者中有3例(1.8%)发生RT-CHL，3例患者中的1例在化疗诱导和异基因干细胞移植(SCT)巩固后持续生存。

RT-CHL的治疗

RT-CHL的治疗通常遵循与原发CHL相同的治疗方案。通常采用ABVD(多柔比星、长春碱、达卡巴嗪和博来霉素)，遵循与初始CHL相同的治疗模式，在中期采用PET，根据情况进行治疗升级或降级，但缺乏证据支持该方案在RT-CHL中的具体应用。ABVD后CR率为67 ~ 71%，OS可达13.2年。经ABVD、维布妥昔单抗(BV)和RCHOP等多种方案治疗后，50%的RT-CHL患者在诊断后2年无PFS事件。与原发CHL患者的双峰年龄分布相比，RT-CHL患者的年龄更高，这可能是RT-CHL患者预后不佳的原因。单因素分析显示，低血红蛋白、LDH升高、IPS≥4分和体力活动评分≥3分也是预后不良的风险因素。R/R患者多采用挽救性化疗和自体SCT巩固治疗，在有条件的情况下使用BV和检查点抑制剂(CPI)等新疗法，但RT-CHL中支持该方案的数据特别少。

结论

总的来说，血液肿瘤学最近的快速发展已经开始影响RT的治疗，已经描述了有前景的靶点和联合方案，其中许多药物的耐受性非常好，可用于联合研究。精准医学、正在进行的临床和预先计划的相关生物研究，以及制药行业的参与导致注册研究，都是给RT患者带来希望的必要条件。

参考文献

A Barrett ,et al. Richter's transformation: Transforming the clinical landscape.Blood Rev . 2023 Dec 10:101163. doi: 10.1016/j.blre.2023.101163.