文献荐读｜袁瑛教授：KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642 治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤

编者按：2023年ESMO年会有颇多肠癌相关研究成果展出，包括晚期直肠癌的免疫联合治疗以及基于多组学的直肠癌治疗疗效预测等重要议题。本期，文献荐读栏目肠癌主编——浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授进行肠癌领域的相关文献荐读。巾帼展“瑛”姿，共赴一场思想之约，以供交流。

01 背景

KRAS突变是结直肠癌常见的突变类型，目前KRAS G12C已经有相应的靶向药物进行治疗，KRAS G12D作为另外一个位点，尚无相应研究报道。

02 方法

该研究一项多中心，开放标签，first-in-human的I期研究 (NCT05533463)， 旨在研究HRS-4642在晚期KRAS G12D突变实体瘤中的疗效和安全性。KRAS G12D 是最常见的KRAS突变亚型，约12%的CRC发生KRAS G12D  突变；尚没有任何临床试验报道KRAS G12D抑制剂的结果。HRS-4642是一种高效、长效、选择性KRAS G12D抑制剂，在该研究中进行所有KRAS G12D突变实体瘤患者的药物剂量递增研究，其中就包括了5例结直肠癌患者。

图1：HRS-4642 I期研究设计

03 结果

研究最终入组18例患者，其中包括5例结直肠癌患者。

图2：入组患者基线数据

剂量递增试验结果显示，不良事件发生率与剂量无关，无计量限制性毒性（DLTs）出现；所有≥3级TRAEs均为实验室异常；没有发生因TRAEs致减量或停药或死亡事件。

图3：入组患者AE数据

在疗效方面，所有肿瘤患者中，DCR为77.8%；5例CRC患者中，3例CRC患者SD ， 2例CRC患者出现肿瘤退缩。

图4：入组患者肿瘤退缩数据

04 结论

HRS-4642是首个报告的KRAS G12D 抑制剂，其临床疗效可喜。HRS-4642耐受良好，无意料之外的AEs，初步疗效可期。目前剂量递增阶段在进行中，预计不久将进入剂量扩展阶段。

主编评语

Kras突变是结直肠癌特别是有伴结肠癌常见突变，Kras G12C和G12D是其中常见的突变未来。Kras G12C的相应靶向药物已经在后线治疗中获得成功，并在向前线推进。今年G12D的抑制剂 HRS-4642的I期研究也拉开了该位点的治疗序幕。从目前数据看，其安全性可靠，疗效可期，后续剂量拓展试验进行后，极有可能改写Kras G12D结直肠癌患者的治疗策略。