围手术期β受体阻滞剂的应用

患者，男，67岁，因结肠癌拟行剖腹探查术并可能行结肠切除术。患者4个月前发现大便带血，但2周前才就诊。结肠镜显示降结肠广泛浸润，病检显示为腺癌。患者即日被安排手术。患者有高血压病史24年，服用赖诺普利；有非胰岛素依赖的糖尿病史12年，口服降糖药。否认胸痛及活动后气急。患者为退休的会计，生活方式久坐少动，53岁时曾行腰椎椎板切除及腰椎融合术。

生命体征如下：心率86次/分，血压152/95mmHg，呼吸频率16次/分。身高180cm，体重102kg。实验室检查显示静息心电图正常，血细胞比容41%， Na⁺137mmol/ L ， K⁺4.1mmol/ L ，肌酐1.2mg/ dl ，血尿素氮13mg/ dl ，血糖130mg/ dl。

1、患者的内科医师推荐围手术期服用美托洛尔。此药可以降低患者围手术期不良心脏事件的危险吗?

缺血性心脏病是发达国家的主要致病、致死因素。每年约1亿成人接受非心脏手术，50万~100万人围手术期可能发生心血管并发症。大量文献报道了β受体阻滞剂对缺血性心脏病的疗效，理论上应在冠心病患者行非心脏手术时使用β受体阻滞剂。

手术导致应激激素和儿茶酚胺水平升高，并使机体处于高凝状态。其后果导致心动过速、高血压、心肌收缩力增强和心肌氧耗增加。高危患者可发生心肌缺血和心律失常。β受体阻滞剂通过降低心率、心肌收缩力和血压来降低心肌氧耗。心率减慢可延长心脏舒张期从而延长冠状动脉灌注时间。β受体阻滞剂亦可在细胞水平经抗氧化作用保护线粒体而改善心肌氧供/氧耗平衡。这些作用能降低围手术期心肌缺血和心律失常的发生率。

尽管有关β受体阻滞剂降低围手术期心脏事件发生率的最早研究发表于1987年，但90年代的2项研究引发了对围手术期应用β受体阻滞剂的广泛兴趣。直至2002年，在围手术期已广泛使用β受体阻滞剂。

患者的内科医师推荐术前72小时口服长效美托洛尔。若术前心率超过65次/分即静脉给予美托洛尔。在手术准备时，患者心率76次/分,血压138/80mmHg。静脉给予美托洛尔5mg后，心率降至63次/分，血压124/68mmHg。

2、不同β受体阻滞剂的药效是否存在差异？

尽管基础研究和动物实验已阐明了不同β受体阻滞剂效应不同，但尚无研究报道临床应用时的显著差异。心肌上有β₁、β₂受体,但β₁受体占主导。β₂受体主要分布在气管。

普萘洛尔，第一代β受体阻滞剂，是非选择性β受体阻滞剂，对β₁、β₂受体均有阻滞作用。第二代β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔对β₁受体有更高选择性。第三代β受体阻滞剂如拉贝洛尔、卡维地洛和奈比洛尔有不同程度的阻滞β受体(β₁、β₂)和扩血管作用。拉贝洛尔是非选择性的α、β受体阻滞剂，对α受体有显著阻滞作用从而导致血管扩张。卡维地洛阻滞β₁受体和β₂受体。奈比洛尔是高选择性β₁受体阻滞剂，通过激活L精氨酸产生NO而扩张血管(表2.1)。对于糖尿病患者,卡维地洛可增加胰岛素敏感性。而阿替洛尔和美托洛尔可降低胰岛素敏感性。普萘洛尔和拉贝洛尔对β受体的非选择性可解释这两种药为何增加支气管痉挛的发生率。

比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛可显著降低心力衰竭患者的死亡率。在降低围手术期风险方面，现有临床研究并未显示哪一种β受体阻滞剂比其他β受体阻滞剂更好。少量证据提示有扩血管作用的β受体阻滞剂对陈旧性心肌梗死及慢性缺血性心脏病患者更有益。

表2.1    β受体阻滞剂

采用丙泊酚(1.5mg/ kg )、罗库溴铵( 0.6mg/ kg )诱导插管。面罩给予七氟烷和氧气直至肌松达到插管条件。采用直接喉镜插管，操作顺利。插管即刻患者的生命体征为：心率68次/分，血压80/45mmHg。两次给予5mg麻黄碱未显著增加心率和血压。甲氧明(100ug)将血压升至100/60mmHg，心率降至58次/分。以地氟烷与空气-氧气的混合气体维持麻醉。术中血压不稳定，需要输注甲氧明及大量的静脉输液，以维持满意的血压。苏醒比想象中慢，但患者在手术室顺利拔管。术后48小时患者仍神志模糊，其配偶觉得他的神志到出院前才恢复至正常水平。

3、围手术期应用β受体阻滞剂是否存在风险？

竞争性β受体阻滞剂能导致心动过缓和低血压而增加卒中和死亡的风险。一些关于β受体阻滞剂无效和副作用增加风险的研究报道，降低了围手术期广泛使用β受体阻滞剂的热情。这些研究报道的结果仍有争议，使临床麻醉医师陷入两难境地。有关专家和工作组已提倡应对多数患者常规给予β受体阻滞剂治疗。遗憾的是收集到的新证据总是比指南更新得快。

4、从现有研究结果的差异中能否制订围手术期应用β受体阻滞剂的合理计划以达到最优效果？

解决有关围手术期β受体阻滞剂的三个问题可提供一些必需信息。

（1）现有β受体阻滞剂的应用指南是否提供最大限度的心肌保护？

（2）围手术期血流动力学是否需要更为精确的调控？

（3）不同患者之间的疗效差异能否解释不同研究结果的差异？

肾上腺素受体的多态性可影响患者对β受体阻滞剂的反应并明显影响预后。现已明确，高血压患者因为肾上腺素受体基因存在差异而对β受体阻滞剂有不同反应。Ser49Gly和Arg389Gly是β₁受体上的两个单核苷酸多态性位点。具有Arg389 Arg受体的高血压患者使用美托洛尔时收缩压和舒张压可显著下降。一项基于椎管内麻醉的研究发现，β受体的多态性比β受体阻滞剂的疗效对预后有更好的预测价值。因为以前并无研究评估基因差异，所以这种差异可能解释β受体阻滞剂的不同疗效。显然今后的研究有待解决围手术期预后与肾上腺素受体差异之间的关系。

5、尽管该患者围手术期未发生不良心脏事件，但血压波动大而且疑似中枢神经系统功能障碍（苏醒延迟和术后认知障碍），该患者是围手术期应用β受体阻滞剂的合适人选吗？

根据风险/收益比和证据等级对治疗的推荐意见可分为3级：

级别I：收益远远大于风险，应实施该治疗方法。

级别IIa：收益大于风险，实施该治疗方法是合理的。

级别IIb：收益大于或等于风险，可考虑该治疗方法。

级别III：风险大于或等于收益，不宜实施该治疗方法。

需要对患者进行术前状态评估并对手术风险进行分级（表2.2）。术前已采用β受体阻滞剂治疗心脏疾病的患者不考虑手术风险均应继续应用β受体阻滞剂（级别I）。实施血管手术的高危患者也应接受围手术期β受体阻滞剂治疗（级别I）。围手术期不良预后有多项危险因素（表2.3）。活动期的心脏疾病如不稳定心绞痛、近期心肌梗死、心衰、明显心律失常（高度房室传导阻滞）和严重的血管疾病，要求在非心脏手术前进行评估和治疗。仅仅在检查结果可能改变治疗方案时（如血管再通）才进行侵入性检查。有一项或两项危险因素实施中危手术的患者不要求负荷试验检查，但围手术期应用β受体阻滞剂可能有益。 

表2.2  非心脏手术的风险分级

表2.3心脏危险因素

该患者有两项术前危险因素：高血压和糖尿病，而且实施中危手术。围手术期应用β受体阻滞剂的指征不足而且确实发生了术中血流动力学的波动。

有心脏疾病危险因素的患者在围手术期管理面临诸多挑战。对有心脏疾病危险因素而无明确指征患者的评估和治疗的推荐意见，尚不能为麻醉医师提供清楚无误的指导。专家小组很难像收集资讯一样那么快的修正推荐意见。尽管β受体阻滞剂能显著降低围手术期心脏事件的发生率，但存在潜在风险，准确的患者分级对降低风险，获得最大收益是必须的。围手术期应用他汀类降脂药和α₂受体激动剂对预后的影响需要更为全面的评估。这些药物与β受体阻滞剂合理的联合应用可能需要更严格的围手术期风险评估（表2.3）。

1.β受体阻滞剂降低心肌缺血风险的药理机制是什么？

答案：β受体阻滞剂通过降低心率、心肌收缩力和血压而降低心肌氧耗，并通过抗氧化作用而保护心肌线粒体，减慢心率延长了舒张期及冠状动脉灌注时间。

2.推荐级别IIb意味什么？

答案：推荐意见是基于证据的支持强度来制订的。推荐级别IIb意味有足够证据考虑该治疗方法。

3.围手术期应用β受体阻滞剂的风险有哪些？

答案:尽管围手术期应用β受体阻滞剂能降低心肌缺血发生率，但增加术中低血压、脑卒中和死亡风险。