【Blood】ctDNA可提高IRd治疗RRMM时的预后精准度

ctDNA

目前尚不清楚驱动突变（包括在循环肿瘤DNA[ctDNA]中检测到的突变）如何影响复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 的预后。日本国家癌症中心研究所Keisuke Kataoka教授基于261例接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）治疗的 RRMM 病例，使用骨髓浆细胞 (BMPC) 和 ctDNA 进行靶向捕获测序，阐明了 ctDNA 突变的遗传特征和克隆结构，证明了其在 RRMM 预后预测中优于 BMPC 突变，并开发了一个包括ctDNA突变数量、血浆DNA浓度和临床因素的预后模型。研究结果近日发表于《Blood》。

本文重点

1、ctDNA突变（尤其是TP53和KRAS突变）是RRMM中比骨髓浆细胞突变更强的预后预测因子。

2、作者开发了一个包括ctDNA突变数量和血浆DNA浓度在内的简单且有效的RRMM预后指数。

研究结果

该分析是基于一项多中心、前瞻性、观察性C16042研究中接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）治疗的261例RRMM 病例，在IRd治疗开始和结束时使用骨髓浆细胞 (BMPC) 和ctDNA 进行靶向捕获测序。作者研究了163例 RRMM 病例中BMPC测序检测到的复发性突变（≥5%），以及259例 RRMM 中ctDNA测序检测到的单个突变（≥3%）； BMPC 和 ctDNA 中分别检测到24个和47个复发突变基因。

DNMT3A、TET2、PPM1D、ASXL1、SF3B1和 EP300 的大多数 (>70%) 突变仅可通过 ctDNA测序检测到，这些突变与非恶性造血细胞中存在的克隆性造血相关；除克隆性造血相关突变外，仅 ctDNA 中存在不同比例的驱动突变，特别是 TP53 突变（59.2%的突变病例），提示其亚克隆起源。

在单因素分析中，KRAS（下图A）、TP53（下图B）、DIS3、BRAF、NRAS和 ATM 的 ctDNA 突变与较差的无进展生存期 (PFS) 相关。TP53 和 KRAS 的 BMPC 突变均与较差的 PFS 相关，而 KRAS 突变仅在 BMPC 和 ctDNA 中均检测到时才具有预后相关性（下图C）。6个相关基因的 ctDNA 突变总数是一个很强的预后预测因子（2年 PFS 率：0、1和≥2个突变分别为57.3%、22.7%和0%，下图F），且独立于临床因素和血浆 DNA 浓度。

利用 ctDNA 突变数量(≥2个和1个分别为2分和1分)、血浆 DNA 浓度（高浓度为1分）和临床因素（既往治疗≥3线为2分，2线为0分），作者制定了预后指数 (ctRRMM-PI)，将患者分为3类（0-1、2-3、4-5），2年 PFS 率为57.9%、28.6%和0%。ctRRMM-PI可成功分离验证病例（仅进行ctDNA测序）的生存曲线(P=5.4 ×10^-8)：0-1、2-3和4-5分的2年 PFS 率分别为63.8%、40.1%和8.3%。

此外，对94例 ctDNA 突变的系列分析显示，治疗后经常出现 TP53 和 KRAS 突变。

总结

作者阐明了 ctDNA 突变的遗传特性及其在 RRMM 预后预测中优于 BMPC 突变，并开发了新的预后评分系统ctRRMM-PI，包括 ctDNA 突变、血浆 DNA 浓度和临床因素。因此，ctDNA突变的分子谱分析可以准确识别从当前治疗（包括 IRd）中获益的低危患者，以及适合临床试验的高危患者，从而改善 RRMM 的患者管理策略。

参考文献

Kogure Y,et al. ctDNA improves prognostic prediction in relapsed/refractory MM receiving ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone.Blood . 2024 Mar 1:blood.2023022540. doi: 10.1182/blood.2023022540.