得了肺病咳嗽不止！《柳叶刀》子刊：这种疗法止咳效果显著

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性、进行性且致命的纤维化肺病，大多数患者伴有咳嗽症状，加速疾病进展。IPF的现有治疗方法可以减缓疾病进展，但不能改善症状或生活质量。长期以来，阿片类药物一直被提倡用于抑制慢性咳嗽。吗啡属于阿片类药物，可以抑制咳嗽反射，直接作用于大脑中的神经通路。不过虽然吗啡经常被用作IPF呼吸困难患者的姑息治疗，但其对咳嗽的影响还未被系统评估过。

近期发表于《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）的一项研究（PACIFY COUGH），评估了低剂量控释吗啡作为IPF患者止咳治疗的有效性和安全性。研究结果显示，在患有IPF相关咳嗽的患者中，与安慰剂相比，低剂量控释吗啡治疗在14天内显著减少了患者白天咳嗽的次数。论文指出，这项研究“首次”报道了控释吗啡对IPF相关咳嗽的益处。

截图来源：The Lancet Respiratory Medicine

这项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、双向交叉试验于2020年12月17日~2023年3月21日在英国3个间质性肺病专科中心进行，纳入年龄在40岁~90岁之间、筛查前5年内诊断为IPF、自我报告咳嗽（持续时间＞8周）、咳嗽视觉模拟量表（VAS，范围0~100 mm，数值越高，表示越疼痛）评分为30 mm或更高的患者，并将44例患者（其中1例患者在治疗前撤回了同意）按1:1比例随机分配接受安慰剂每日两次或控释吗啡5 mg，口服，每日2次，持续14天，然后在7天洗脱期后进行交叉治疗。患者平均年龄为71岁，男性31例（70%），女性13例（30%）。

根据计算机生成的时间表，患者被依次随机分配至一个序列组，以确定控释吗啡和安慰剂的给药顺序。主要终点为治疗第14天，在意向性治疗人群（包括所有随机受试者）中，通过客观数字咳嗽监测集中评估的日间咳嗽频率（也即每小时咳嗽次数）相较于基线的百分比变化。

研究结果显示，在44例接受随机分组的患者中，有43例完成了控释吗啡治疗，有41例完成了安慰剂治疗。患者肺功能中度受损。在意向性治疗分析中，与安慰剂相比，控释吗啡治疗使日间咳嗽频率降低39.4%（95% CI -54.4~-19.4；P=0.0005）。控释吗啡组平均日间咳嗽频率从基线时的21.6次/h降为第14天的12.8次/h（-40.8%，-54.2~-23.6；P<0.0001）；而安慰剂组对应的变化为：从基线时的21.5次/h降为第14天的20.6次/h（-4.3%，-21.8~17.0；P=0.66），该组变化无显著差异。吗啡组的总体治疗依从性为98%，安慰剂组为98%。

控释吗啡治疗改善了所有咳嗽相关的患者报告的结局：

• 咳嗽VAS相比基线降低了16.1 mm（95% CI -22.3~-9.9；P<0.0001），

• 莱斯特咳嗽问卷相比基线增加了1.8分（0.9~2.8；P=0.0002）。

• 控释吗啡治疗对L-IPF（包括35项调查）影响（-5.2分，95% CI -9.9~-0.4；P=0.033）和L-IPF总体症状（-5.2分，-8.9~-1.4；P=0.0078）的评分降低，表示患者的咳嗽症状有所改善（-10.8分，-16.9~-4.8；P=0.0004）。

• 在校正安慰剂治疗后，这些效应仍然显著。

控释吗啡治疗对呼吸困难、焦虑症或抑郁症评分、King间质性肺疾病简短量表（K-BILD）评分等没有影响。

就总体印象的变化而言，控释吗啡治疗使一半以上的受试者（43人中的24人[56%]）的咳嗽症状得到改善，三分之一的受试者（43人中的14人[32%]）的整体生活质量得到改善。在对咳嗽应答者的分析中，控释吗啡治疗使43例受试者中的25例（58%）日间咳嗽频率降低了20%或更多，使43例受试者中的18例（42%）日间咳嗽频率降低了50%或更多。在安慰剂组中，39例受试者中有14例（36%）的日间咳嗽频率降低了20%或更多，39例受试者中有7例（18%）的日间咳嗽频率降低了50%或更多。

吗啡组43例患者中有17例（40%）发生不良事件，安慰剂组42例患者中有6例（14%）发生不良事件。控释吗啡治疗主要的不良反应是恶心（43例受试者中有6例[14%]）和便秘（43例受试者中有9例[21%]）。安慰剂组发生了一例严重不良事件（肺部感染导致死亡）。

总的来说，在患有IPF相关咳嗽的患者中，与安慰剂相比，低剂量控释吗啡治疗在14天内显著减少了患者咳嗽次数。吗啡有望成为缓解IPF患者咳嗽的有效方法。

参考资料

[1] Zhe Wu, et al., (2024). Morphine for treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis (PACIFY COUGH): a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, two-way crossover trial. The Lancet Respiratory Medicine, https://doi.org/10.1016/S2213-2600（23）00432-0