阿尔茨海默病新药正式获批上市

当地时间7月6日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，该机构完全批准了日本制药公司卫材（Eisai）和美国医药公司渤健（BIIB）研发的阿尔茨海默病治疗药物Leqembi（lecanemab-irmb）。Leqembi是第一款被证明可以减缓阿尔茨海默病进程的药物，这也是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病新药。今年 5 月，礼来宣布其在研 AD 药物 Donanemab 治疗早期阿尔茨海默病的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究达到了主要终点和关键次要终点。

上述两款新药的出现标志着阿尔茨海默病的治疗取得了突破性进展，这种曾经被认定为不治之症的疾病进入了新时代。

Leqembi和 donanemab 的作用原理

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 是一种常见的神经退行性疾病，在老年人群中高发，并与遗传相关，其在临床上多表现为患者认知功能障碍、记忆功能下降、执行力下降乃至生活无法自理。淀粉样蛋白级联假说是一种被广泛接受的关于AD发病机制的假说，它提出淀粉样斑块或β-淀粉样蛋白（Aβ）肽是进行性神经变性的直接原因。由 Aβ 沉积引发的级联反应逐渐导致 Tau 病理、突触功能障碍、神经元丢失并最终痴呆。

Lecanemab 和 donanemab 都是靶向脑淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的人源化单克隆抗体。这两种药物均以基于体重的静脉输注形式给药。

Lecanemab是一种人源化免疫球蛋白 γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性（原纤维）和不可溶性形式的 β 淀粉样蛋白（Aβ）。Lecanemab 通过针对并清除持续积累的最具神经毒性的 Aβ 形式，并清除现有斑块，以治疗这种渐进的慢性疾病。

Donanemab 是一种从小鼠 mE8-IgG2a 开发的人源化 IgG1 单克隆抗体。这种生物药物可识别 Aβ(p3-42)，一种聚集在淀粉样斑块中的 Aβ 的焦谷氨酸形式。Donanemab 治疗 AD 的原理是，靶向沉积斑块以清除大脑中现有的淀粉样蛋白负荷，而不仅仅是防止新斑块的沉积或现有斑块的生长。

Leqembi和 donanemab 的3期临床结果

1月5日，NEJM发布了Leqembi全球3期临床试验（Clarity AD）结果。Clarity AD是一项为期18个月的全球多中心、安慰剂对照、双盲、平行、开放期延续的3期临床试验，旨在评估Leqembi治疗早期AD的有效性及安全性。日本、美国、欧洲、中国、韩国、加拿大、澳大利亚和新加坡的235个研究中心纳入了1,795例早期AD患者。值得期待的是，中国也参与了该药的3期临床试验，共收集111例患者，由于中国研究入组开始较晚，临床试验仍在进行中，中国患者结果预计2023年下半年揭晓，以揭示不同人种是否有疗效差异。

在Clarity AD临床试验中，早期AD患者在18个月时间里每两周接受一次静脉注射Leqembi或安慰剂，研究人员采用痴呆认知评定量表如CDR-SB、ADAS-cog、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL等，在用药组获得了比对照组有显著意义的评分，提示Leqembi明显改善了认知功能，并提示用药的患者进展到疾病下一阶段的可能性要明显降低（31%）,27%患者在一年半的时间内推迟了记忆力和思维衰退症状。但是ARIA-E的发生率在Leqembi组为12.6%，在安慰剂组为1.7%。对于ARIA-H或出血迹象，发生率分别为17.3%和9.0%。

在3期临床中有3例死亡：第一例为一名正在服用血液稀释剂阿哌沙班（Eliquis）的心房颤动患者；第二例为因急性中风接受了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的65岁参与者，t-PA和Leqembi的组合可能引发了致命的脑出血和出血级联反应；第三例为一名79岁的参与者，出现大面积脑肿胀、出血以及癫痫发作。

2023年5月礼来研发的AD新药Donanemab也发布了三期结果。

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性。

参与者根据受试者的 tau 蛋白水平进行分层，tau 蛋白是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物。主要分析人群 (n = 1182) 具有中等 tau 水平和阿尔茨海默病临床症状。在此类人群中，主要终点指标 iADRS 显示 Donanemab 延缓了认知功能下降达 35% (p<0.0001)，以及另一重要的关键指标 CDR-SB 评分显示 18 个月后 Donanemab 延缓了患者认知功能下降 36% (p <0.0001) 。其他分析显示：

47% 的 Donanemab 受试者在 1 年内 CDR-SB 评分无降，显著优于安慰剂组的 29%（p<0.001）；

由于达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求，52% 的受试者在 1 年内完成了治疗疗程，72% 的受试者在 18 个月内完成疗程；

与安慰剂相比，接受 Donanemab 治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了 39%（通过CDR-Global Score评分测量，HR=0.61；p<0. 001）。

安全性方面，淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与此前的 2 期临床试验相似。在总体 Donanemab 治疗组中，ARIA-E 发生在 24.0% 的受试者中，其中 6.1% 出现症状性 ARIA-E。在 Donanemab 组中，ARIA-H 发生率为 31.4%，安慰剂组为  13.6%。大多数 ARIA 病例轻度至中度，并可在适当处理后好转或稳定。ARIA 通常无症状，但可能会发生严重和危及生命的事件。在该研究中，严重 ARIA 的发生率为 1.6%，其中包括两名因 ARIA 死亡的参与者和一名在严重 ARIA 事件后死亡的参与者。

Leqembi安全性受到质疑

据报道，接受Lecanemab治疗的患者中有 25% 出现输液反应（例如发热和流感样症状、恶心/呕吐、皮肤反应等），9%接受Lecanemab治疗的患者出现输液反应。Lecannemab 产生的与抗Aβ单克隆抗体相关的副作用，即淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的可能性引起了更大的关注。ARIA可细分为脑水肿（ARIA-E）或微出血/含铁血黄素沉着症（ARIA-H）病例，这两种病例都更有可能在治疗过程的早期发生。在3期临床试验中， Donanemab 的ARIA发生率（ARIA-E 24.0%，ARIA-H 31.4%）略高于来 Lecanemab（ARIA-E 12.6%，ARIA-H 17.3%），但研究设计的差异使得结果不好比较。临床试验中超过90%的 ARIA 病例是在计划的安全性 MRIs 上检测到的在其他方面无症状的患者。在有症状的 ARIA 患者中，常见头痛、视力障碍、头晕或意识模糊。在接受Lecanemab 治疗的患者中 <2% 观察到ARIA的严重不良事件。在 CLARITY-AD 开放标签扩展期间，甚至有患者死亡，且与使用 lecanemab 有关。7月6日，FDA表示，与安慰剂相比，服用 Leqembi 的患者与使用抗凝药物与脑出血数量增加相关。处方信息建议，在服用抗凝剂或存在其他脑出血危险因素的患者中考虑使用 Leqembi 时应谨慎。

早在 2021 年 FDA 曾加速批准了卫材和渤健联合开发的 AD 新药 Aducanumab，但由于其对 AD 患者认知能力衰退的改善并不明显，甚至两项三期临床实验结果相悖，以及高昂的价格，使得其销量并不理想。

Leqembi 获医保覆盖

Leqembi 是第一个获得 FDA 完全批准的阿尔茨海默病抗体治疗药物，也是第一个有望通过医疗保险获得广泛覆盖的此类药物。医疗保险已承诺在 FDA 批准这一药物的同一天开始承保 Leqembi，但会附加一些条件。

医疗保险覆盖是帮助患有早期阿尔茨海默病的美国老年人支付治疗费用的关键一步。Leqembi 的价格为每年 26500 美元，如果没有医疗保险，多数患者无力支付这种昂贵的药物。

虽然，Leqembi无法治愈阿尔茨海默病，该药物也仅被批准用于患有早期阿尔茨海默病的患者，但这代表了阿尔茨海默病治疗新时代的开始，也是众多阿尔茨海默病患者和家属的希望，期待未来能够有更有效、安全的的治疗方法。