【Cancer Treat Rev】华氏巨球蛋白血症的治疗

华氏巨球蛋白血症

近年来，随着对华氏巨球蛋白血症（WM）生物学认识的提高和新疗法的发展，其临床治疗也取得重大进展。WM患者有多种治疗选择，从经典的免疫化疗到靶向阻断参与淋巴瘤生长的关键酶。此外在BTK抑制剂时代，某些遗传改变(如MYD88或CXCR4突变)可影响治疗结局。《Cancer Treatment Reviews》近日发表一篇关于WM诊断和治疗进展的综述，包含初治和复发难治的治疗算法，现简单整理供参考。

诊断

WM 的定义有两个标准，即淋巴浆细胞淋巴瘤 (LPL) 浸润骨髓和血清存在单克隆 IgM 副蛋白。WM 的诊断必须存在通过骨髓活检存在 LPL 骨髓浸润的组织学证据，以及通过免疫固定法证明血清中的单克隆 IgM。由于 WM 的 IgM 异常蛋白及其骨髓或淋巴结浸润可引起多种症状，因此应在治疗开始前进行广泛的诊断（表1）。WM 的特征是两种高度复发性突变：95%-96%的病例基因 MYD88 发生突变，是 WM 的分子学标志；约40%的病例 CXCR4 发生改变。基于两种基因突变可以区分三组患者：MYD88 突变伴CXCR4 野生型，两种基因均突变， MYD88 和 CXCR4 均未突变（罕见）。仅有病例报告描述了无 MYD88 改变的 CXCR4 突变。应检测 MYD88 和 CXCR4 基因突变，但确定这些突变的技术并不一致，并且在 CXCR4 的情况下，由于分子测序技术的灵敏度不足，通常为假阴性，和/或诊断性骨髓中为低淋巴瘤浸润。

治疗

观察等待

对于许多新诊断甚至复发的WM患者，等待观察策略是合适的，因为没有数据证明立即治疗优于等待观察策略。目前的共识认为影响患者生活质量的症状是治疗指征，也包括冷球蛋白血症、冷凝集素或神经病变引起的症状，而一般情况下，冷凝集素滴度或无临床症状的抗MAG抗体等实验室异常并不需要治疗。然而，即使在没有症状的情况下，IgM血清浓度非常高(例如>60 g/l)或严重贫血(数值<8mg/dl)可能促使开始治疗，具体视患者情况而定。这意味着对于所有WM患者，首先应该仔细考虑患者是否需要治疗。

一线治疗

一线治疗主要有两种理念，分别是基于利妥昔单抗/化疗或BTK抑制剂。在免疫化疗方案中，利妥昔单抗联合地塞米松和环磷酰胺(DRC)或联合苯达莫司汀(BR)被国内外指南广泛推荐。在BTK抑制剂中，伊布替尼或泽布替尼均获批用于WM患者的一线治疗。这两种理念在大多数患者中都得到了很好的确立、高效和良好的耐受性。因此，对于初治WM患者并没有一个标准的治疗方案，可以为大多数需要治疗的患者推荐不同的治疗方案。不同疗法可用，从而可以根据免疫化疗和BBK抑制剂的副作用及合并症进行个体化治疗。免疫化疗和BTK抑制剂之间有一个概念上的主要差异：免疫治疗是一种及时的有限期治疗，而BTKI抑制剂只要耐受性良好且能有效控制WM，就可以持续应用。

与BR相比，DRC是一种疗效较低、起效时间较长但毒性较小的温和免疫疗法。DRC可以皮下给药和口服给药，而苯达莫司汀必须静脉给药。此外，已知BR可抑制T细胞功能，并与水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒或耶氏肺孢子菌(PJP)引起的部分严重细菌、病毒和机会性感染有关。因此WM一般只推荐4个周期的BR。根据患者个人情况，建议对BR采取感染性预防措施。免疫化疗诱导后的维持治疗并非WM患者初始免疫化疗后的标准治疗方案。

伊布替尼和泽布替尼均非常有效，并且在大多数情况下，BTK抑制剂的耐受性良好，但泽布替尼的耐受性优于伊布替尼，主要原因是心脏毒性和高血压风险较低。虽然与伊布替尼相比，泽布替尼在CXCR4突变患者中达到更深程度缓解且显示出更高的活性，但在整个队列中，两种BTK抑制剂之间的无进展生存期(PFS)无差异。在伊布替尼基础上加用利妥昔单抗可提高伊布替尼对CXCR4突变患者的活性。表2显示了一线应用免疫疗法和BTK抑制剂治疗WM的临床试验，图1提出了治疗初治 WM患者的治疗算法。

挽救治疗

复发患者只有在符合上述的临床症状或实验室异常的情况下才需要开始治疗。指导挽救治疗选择的两个主要因素为对先前治疗的缓解持续时间和先前治疗的类型。因此，如果一线使用免疫化疗(如BR)，则通常选择不同作用模式的挽救治疗，如BTK抑制剂。反之，如果使用伊布替尼或泽布替尼等BTK抑制剂作为一线治疗，则在疾病进展时启动免疫化疗可能是适当的挽救治疗。如果缓解持续时间长(例如>2 ~ 3年)，则可考虑重复之前的治疗理念。如果因毒性停用伊布替尼等BTK抑制剂，则可考虑降低伊布替尼剂量或从伊布替尼转换为二代BTK抑制剂泽布替尼，尤其是在患者对BTK抑制反应良好的情况下。除免疫化疗和BTK抑制剂外，硼替佐米联合利妥昔单抗和(或)地塞米松也可作为挽救治疗。对于fit患者，自体干细胞移植是临床侵袭性病例的有效选择，尤其是在接受BTK抑制剂治疗后。考虑到异基因移植相关的大量发病率和死亡率，应保留其用于免疫化疗和BTK抑制剂失败的个别病例。图2提出了复发WM患者的治疗算法。

WM相关合并症的治疗

WM 优于异常副蛋白可能引起多种严重症状（高粘血症、淀粉样变性或神经病变等），且这些症状通常不见于其他淋巴结非分泌性惰性 B 细胞淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤。所有这些症状的共同治疗概念为快速和深入地抑制恶性浆细胞产生副蛋白，因此有效治疗基础 WM 是所有治疗的支柱。对于高粘滞血症患者，尤其是在高粘滞血症综合征的情况下，IgM的快速降低至关重要，初始血浆置换是降低临界 IgM 水平的标准和最快方法，但其效果短暂，必须给予 WM 的治疗。对于淀粉样变性，利妥昔单抗/化疗，如利妥昔单抗/苯达莫司汀或蛋白酶体抑制剂（不存在并发神经病变的情况下）是可接受的治疗概念。未来的研究必须确定 BKT 抑制剂在 WM 相关淀粉样变性中的作用，因为有限病例报告显示伊布替尼单药可引起部分重度副作用且治疗结局差异大。对于fit患者，自体干细胞移植可在超过70%的患者中达到深度缓解 (VGPR)，建议对 WM 相关淀粉样变性进行自体干细胞移植。治疗 WM 相关神经病变存在挑战，首先需要广泛的诊断来对神经病变进行分类，详见文章[Investigation and management of IgM and Waldenstr¨om-associated peripheral neuropathies: recommendations from the IWWM-8 consensus panel]。避免使用神经毒药物至关重要，且目前尚无标准治疗，但利妥昔单抗/化疗或 BTK 抑制剂部分有效。另外重要的是，必须将稳定神经病变和阻止神经病变进展视为治疗成功，因为神经病变多数无法通过治疗逆转。

新兴概念

BCL2抑制剂对WM非常有效，且活性基本上不受CXCR4突变的影响。非共价BTK抑制剂pirtrobrutinib在接受过共价BTK抑制剂(如伊布替尼)治疗的患者中显示出较高的活性，且耐受性非常好，≥3级毒性很少。WM治疗的一个主要目标为开发出无化疗策略，但对于BTK抑制剂仍需要避免非固定的持续治疗。近年来，伊布替尼联合维奈克拉治疗2年在初治患者中显示出快速、高效的疗效，但致死性心脏事件导致试验提前终止，凸显出必须在前瞻性临床试验中仔细评估靶向治疗的新型组合。由于非共价BTK抑制剂pirtobrutinib单药治疗未显示出任何心脏毒性，目前正在进行中的一项单臂2期试验(NCT05734495)评估pirtobrutinib联合维奈克拉。ECWM的一项试验将在一项随机、前瞻性2期试验(NCT05099471)中对比及时、固定期限维奈克拉/利妥昔单抗与DRC的疗效。

靶向CD20和CD3的双特异性T细胞结合抗体在弥漫性大b细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中显示出显著疗效，但WM方面的数据还缺乏，然而在WM中测试这一概念的试验将很快开始。CAR-T细胞疗法是利用T细胞淋巴瘤中抗淋巴瘤定向T细胞的力量的另一个概念，在WM患者中是可行和有效的，但目前仍缺乏WM的大样本研究数据。图3总结了WM中新兴的靶向治疗。

参考文献

Grunenberg A, et al.How to manage waldenstr¨om’s macroglobulinemia in 2024.Cancer Treat Rev . 2024 Mar 5:125:102715. doi: 10.1016/j.ctrv.2024.102715.