NCB：浙江大学钱鹏旭/黄河发现相分离诱导的FBL促进急性髓性白血病早期pre-rRNA加工和翻译

RNA结合蛋白(RBPs)在急性髓性白血病(AML)这一致命疾病中起着关键作用。虽然在AML中发现了具有相分离能力的特异性RBPs，但其凝聚物形成对AML白血病发生的影响以及抑制相分离的治疗潜力尚未得到充分探索。

2024年5月14日，浙江大学钱鹏旭及黄河共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Phase separation-competent FBL promotes early pre-rRNA processing and translation in acute myeloid leukaemia”的研究论文，该研究证明，相分离诱导的FBL促进急性髓性白血病早期pre-rRNA加工和翻译。

在体内CRISPR RBP筛选中，核仁纤维蛋白抗体(FBL)作为一种关键的核蛋白，主要通过其相分离结构域而不是甲基转移酶或乙酰化结构域调节AML细胞存活。这些相分离结构域具有特定的功能，协调驱动核仁形成和pre-rRNA的早期加工(包括外排、切割和甲基化)，最终增强MYC等癌基因的翻译。CGX-635靶向FBL的相分离能力导致AML细胞的消除，这表明CGX-635的另一种作用机制补充了其既定的治疗效果。该研究强调了PS调节关键蛋白作为AML可能的治疗策略的潜力。

急性髓系白血病(AML)是最常见的成人急性白血病，起源于造血干细胞和髓系祖细胞的恶性转化。尽管最近治疗取得了进展，但AML的预后仍然很差，5年生存率不到30.5%。AML的恶性转化与基因组排列、转录、转录后修饰和信号转导的中断有关。新出现的证据表明，这些过程发生在相分离形成的生物分子凝聚体中。包括分离相变，如液-液PS，以及耦合的结合相变和分离相变。PS是一个浓度和条件依赖的过程，具有特定物理和化学性质的蛋白质和核酸发生多价和动态相互作用。这导致自发形成独立液滴或无膜室，如核仁、应力颗粒和P体。因此，PS为真核生物的细胞过程提供了一个高效和有组织的调节模型。一些研究暗示了PS在白血病发生中的重要性，但这还没有完全阐明。

RNA结合蛋白(RBPs)及其靶RNA是相分离凝聚物的关键成分。在该研究中，通过体内RBP CRISPR筛选，研究发现AML繁殖的关键RBP主要富集在核仁中。最近的研究表明，核仁是一种多层的液体凝聚物，由不同的共存的亚室组成，包括从内到外的纤维中心、致密纤维成分(DFCs)和颗粒成分，从而促进了核糖体生物发生的初始步骤。核仁蛋白及其功能的变化与癌症风险增加有关，但核仁RBPs在AML中的作用仍未得到充分探讨。

在白血病发生过程中，具有PS功能的FBL调控核仁功能和翻译的工作模型（图源自Nature Cell Biology ）

FBL是一种位于DFC区的核仁蛋白。目前对FBL的研究大多集中在其在核糖体RNA (rRNA) 2 ' -O-甲基化(2 ' -O-Me)中的作用，影响核糖体的生物合成。然而，FBL也被证明参与核糖体生物发生的其他过程，包括促进rDNA转录。此外，最近的研究表明，FBL对核核纤维中心和DFC区域的稳定性至关重要，并通过PS负责rRNA前体切割。然而，FBL是否以及如何作为一个必要的癌基因促进AML白血病发生仍然是一个谜。

该研究发现FBL在AML中作为一种致癌基因，主要是因为它的PS特性。该研究描述了FBL在核仁结构和功能中的非规范作用，导致过度激活的翻译和AML白血病发生。研究还表明，药理学调节FBL的PS特性是一种潜在有效的抗白血病治疗方法。

良渚实验室/浙江大学基础医学院钱鹏旭研究员、良渚实验室/浙江大学医学院附属第一医院黄河教授为本文的共同通讯作者。良渚实验室博士后杨琳、张召茹为该论文的共同第一作者，姜蓬垒、孔德麟、俞泽斌、史丹蓉、韩颖丽、陈尔拓参与了本项研究。该研究受到浙江大学基础医学院、良渚实验室和浙江大学医学院附属第一医院中心实验室多个公共技术平台的大力支持，并感谢浙江大学医学院附属第一医院郑伟燕、孙洁、赵妍敏、罗依、施继敏、姚航平主任和良渚实验室裴善赡研究员在课题开展过程中的支持与帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-024-01420-z