JCO：BuFlu对比BuCy预处理半相合HCT治疗AML的III期研究结果

BuFlu对比BuCy

急性髓系白血病（AML）是异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的主要适应证，其中的HLA半相合HCT (haplo-HCT)应用日益广泛。目前在 haplo-HCT 中预防移植物抗宿主病 (GVHD) 有两种共同的策略：体外和体内去T细胞，后者主要包括使用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 或移植后大剂量环磷酰胺 (PT-Cy)。在中国，ATG是主要策略，使用G-CSF致敏的骨髓和 G-CSF 动员的外周血干细胞 (PBSC) 作为移植物，这对于促进造血植入和降低 GVHD 风险非常关键。此外与 MSD-HCT 相比，haplo-HCT由于移植相关并发症而具有更高的发病率和死亡率，限制了进一步改善临床结局。

清髓性白消安联合氟达拉滨 (BuFlu) 预处理方案的方案相关毒性 (RRT) 和移植相关死亡率 (TRM) 低于白消安联合环磷酰胺 (BuCy)，但这些结果主要来自 MSD-HCT 或 HLA 匹配无关供者 (MUD)-HCT，尚无 haplo-HCT 的随机对照研究 (RCT)。

因此刘启发教授牵头了一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，以比较 BuFlu 和 BuCy 预处理方案在接受 haplo-HCT 的 AML 患者中的安全性和有效性。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究设计&结果

该研究纳入18-65岁的AML（排除APL）患者、HCT前处于复合CR、无MSD和MUD但有半相合供者、首次移植，1:1分配进入BuCy或BuFlu预处理组。BuCy 组患者接受静脉注射白消安（0.8 mg/kg，每天4次，第-7天至第-4天）和环磷酰胺（60 mg/kg，每天1次，第-3天至第-2天）；BuFlu 组给予相同的清髓剂量静脉注射白消安（第-6～-3天）与氟达拉滨30 mg/m²，每日1次，连续5天（第-7～-3天），总剂量150 mg/m²。所有患者均接受固定剂量白消安，未进行药代动力学监测。所有患者均接受 BM 和 PBSC 移植物联合治疗。

BuFlu组和BuCy组分别随机194例和192例患者，分别排除3例和2例患者，符合方案集纳入191和190例患者（图1）。

两组间患者特征平衡良好，见表1

随机后中位随访55.0个月，BuFlu组1年移植相关死亡率（TRM）为7.2%，BuCy组为14.1%（风险比 [HR]=0.51；P=0.041；图2A），3年 TRM 分别为9.3%和16.3%（HR=0.55；P=0.048），5年 TRM 分别为9.8%和18.9%（HR=0.54；P=0.041）。两组内，18-50岁年龄组的1年 TRM 为10.5%，51-65岁年龄组为16.9% (HR=1.54；P=0.299），3年 TRM 分别为11.9%和19.1%（HR=1.32；P=0.505），5年 TRM 为13.8%和20.7%（HR=1.80；P=0.117）。

92例移植后MRD 阳性患者接受了旨在预防复发的抢先治疗（pre-emptive treatment），其中 BuFlu 组和 BuCy 组分别为49例和43例（P=0.455）。在92例接受抢先治疗的患者中，81例无 GVHD 的移植后MRD 阳性患者接受DLI，11例接受 GVHD 治疗的移植后MRD 阳性患者接受地西他滨；25例 FLT3-ITD 患者同时接受索拉非尼治疗。抢先治疗后63例患者达到 MRD 阴性，其中 BuFlu 组和 BuCy 组分别为33例和30例（P=0.803）。BuFlu 组28例复发，BuCy组24例复发，1年复发率分别为9.8%和9.5%（HR=0.98；P=0.924；图2B），3年复发率分别为14.4%和12.6%(HR=1.11；P=0.628)，5年复发率分别为17.9%和14.2%（HR=1.12；P=0.670）。

末次随访时存活285例，死亡96例，其中 BuFlu 组45例，BuCy组51例。BuFlu 组的1年无白血病生存（LFS）率为82.9%，BuCy组为76.8% (HR=0.70；P=0.153)，3年时为75.1%和70.8%（HR=0.78；P=0.274），5年时为71.6%和66.9%（HR=0.79；P=0.278）。BuFlu 组的1年 OS率 为85.0%，BuCy组为82.1%（HR=0.81；P=0..466），3年时为75.9%和72.0%（HR=0.84；P=0.463），5年时为72.5%和68.2%（HR=0.84；P=0.465）。BuFlu 组的5年无GVHD/无复发生存期（GRFS）为55.9%，而 BuCy 组为52.4%（HR=0.82；P=0.215）。

1年 TRM 的探索性事后亚组分析显示，在所有亚组中BuFlu方案均优于 BuCy 方案，尤其是在移植时为第二次以上完全缓解 (CR2) 的患者亚组中（P=0.036；图3）。但1年累积复发率和5年 OS 的探索性事后亚组分析显示，BuCy 与BuFlu方案均无显著差异（图3）。

BuFlu 组和 BuCy 组至中性粒细胞植入的中位时间分别为12天和13天（P=0.517），血小板植入的中位时间为13天和14天（P=0.124）。BuFlu 组 II-IV 级 aGVHD 的100天累积发生率为38.7%，BuCy组为40.1%（HR，0.96；P=0.775）；III-IV 级 aGVHD 分别为10.3%和11.5% (HR=0.90；P=0.741)；两组移植后1年的 cGVHD累积发生率分别为40.2%和42.2%（HR=0.89；P=0.448）。

预处理相关毒性（RRT）见表2。最常见的 RRT 为口腔炎。BuFlu组有0/191例报告了≥3级RRT，BuCy 组有9/190例 (4.7%) 报告了≥3级RRT (P=0.002)。BuFlu组无患者死于RRT，而 BuCy 组3例患者死于RRT（1例颅内出血、1例感染和1例心功能不全）。

超过10%的1-2级 AE 和所有3-5级 AE 见表3。BuFlu组130/191例 (68.1%) 和 BuCy 组147/190例 (77.4%) 报告了至少一种类型的3-5级AE（P=0.041），最常见的3-5级 AE 为感染（BuFlu组91/191例 [47.6%] 与 BuCy 组92/190例 [48.4%]，表3）和aGVHD（BuFlu组42/191例 [22.0%] 与 BuCy 组45/191例 [23.7%]）。此外BuFlu 组10例 (5.2%) 和 BuCy 组15例 (7.9%) 患者报告了100天内结局为死亡的AE。

总结

随机后中位随访55.0个月，BuFlu组和BuCy组1年移植相关死亡率分别为7.2%和14.1%（HR=0.51；P=0.041），5年复发率为17.9%和14.2%（HR=1.12；P=0.670），5年OS率分别为72.5%和68.2%（HR=0.84；P=0.465)。分别有0/191例和9/190例 (4.7%) 报告了3级预处理相关毒性(RRT) (P=0.002)；分别有130/191例 (68.1%) 和147/190例 (77.4%)报告了至少一种类型的3-5级不良事件（P=0.041）。

在接受 haplo-HCT 的 AML 患者中， 与 BuCy 方案相比，BuFlu方案的治疗相关死亡率和预处理相关毒性较低，但复发率相似；此外BuFlu方案的3-5级不良事件也较低。作者认为应推荐 BuFlu 方案作为 AML 患者半相合HCT 的替代方案。

参考文献:

Ling YW,Xuan L, Xu N,et al.Busulfan Plus Fludarabine Compared With Busulfan Plus Cyclophosphamide for AML Undergoing HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation: A Multicenter Randomized Phase III Trial.J Clin Oncol . 2023 Jun 19;JCO2300101. doi: 10.1200/JCO.23.00101.