PNAS：深度学习助力罕见戈谢病机制研究
2019-03-01 海北 MedSci原创
溶酶体酶葡糖脑苷脂酶-1（GCase）催化主要糖脂葡糖神经酰胺的裂解，成为葡萄糖和神经酰胺。缺乏完整功能的GCase导致其脂质底物在溶酶体中积累，引起戈谢病。
溶酶体酶葡糖脑苷脂酶-1（GCase）催化主要糖脂葡糖神经酰胺的裂解，成为葡萄糖和神经酰胺。缺乏完整功能的GCase导致其脂质底物在溶酶体中积累，引起戈谢病，这是一种常染色体隐性遗传疾病，表现出深刻的基因型-表型不一致。
已发现GBA1（编码GCase的基因）中超过250种引起疾病的突变，其中有一种突变，N370S，可以引起70％的疾病。
最近，研究人员使用了基于知识的对接方案，该方案考虑了蛋白质-蛋白质结合的实验数据，以在GCase和其已知的促进蛋白鞘脂激活蛋白C（SAPC）之间产生复合物。多尺度分子动力学模拟用于研究脂质自组装，膜插入和复合物的不同组分之间相互作用的动力学。深度学习被用于提出一个解释GCase激活机制的模型，这需要SAPC。
值得注意的是，研究人员发现，通过与SAPC的直接相互作用，稳定了底物结合位点入口处环的构象变化，并且由N370S和另一种常见突变L444P诱导的这种相互作用的丧失可以导致复合物的不稳定以及GCase活化的减少。
该研究结果为GCase的活化，以及N370S和L444P引起戈谢病的确切机制提供了原子级解释。
原始出处：
Romero R et al. Mechanism of glucocerebrosidase activation and dysfunction in Gaucher disease unraveled by molecular dynamics and deep learning. PNAS, 2019; doi: 10.1073/pnas.1818411116.
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