Lancet：CGRP受体阻断剂Ubrogepant在前驱期使用可预防中重度偏头痛的发作

偏头痛（Migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其临床表现为反复发作的、单侧或双侧、具有搏动性的中度至重度头痛，世界卫生组织将其列为全球第三大最普遍疾病和第二大致残的神经系统疾病。据统计，全球约有13亿偏头痛患者，美国约有4700万例，中国是全球偏头痛患病人数最多的国家，已经超过1.32亿。2020年，偏头痛的市场规模为60亿美元，在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下，预计2024年该领域市场规模可超110亿美元。

偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗。急性治疗以快速、持续镇痛，能减少头痛再次发生为原则，常用药物有非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸）、曲坦类（舒马曲普坦、佐米曲普坦）和麦角胺类（酒石酸麦角胺、双氢麦角胺）。预防性治疗药物有钙通道阻滞剂（尼莫地平）、β受体拮抗剂（普萘洛尔、美托洛尔）和抗抑郁药（阿米替林、文拉法辛），用以降低偏头痛发作频率、发作程度并减少失能。然而上述大部分并非偏头痛的特异性治疗药物，有导致严重不良反应的可能且疗效欠佳。

近年来随着神经影像学、分子生物学、基因学等技术的进步和对偏头痛研究的深入，孕育出用于偏头痛治疗的新方法，包括降钙素基因相关肽受体拮抗剂、抗CGRP单抗和抗CGRP受体单抗等，并使得未来针对不同分型偏头痛特定发病机制的个体化治疗成为可能，给临床治疗指明新方向。

针对CGRP的靶向药物主要分为两种类型：Gepants和MAb，通过不同方式阻断CGRP发挥作用。其中，Gepants是小分子CGRP受体拮抗剂，对人类CGRP受体表现出极高的亲和力，可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作，主要用于治疗急性偏头痛；MAb是CGRP单克隆抗体，目前上市和在研的CGRP抗体都是IgG同型抗体，可完全人源化或人源化，为单克隆抗体制剂，不同于口服吸收受肠道降解等限制，MAb通过皮下或静脉注射方式，全身吸收主要通过淋巴管向血液中的对流传输，主要用于慢性偏头痛的预防。

目前全球已经批准7款CGRP受体拮抗剂，有4款MAb，3款Gepants。从企业看，Allergan占据2款。对比近两年市场数据，2021年礼来的Galcanezumab反超安进/诺华的Erenumab成为更畅销的CGRP受体拮抗剂，2021年销售额达5.772亿美元。Allergan的Ubrogepant销售额增长明显，2021年销售额达5.52亿美元，排名由2020年第四上升至第二。Erenumab2021年销售额下滑至5.32美元，排名由2020年第一下滑至第三。

乌布吉泮(ubrogepant) 是爱尔兰Allergan公司开发的一种小分子强效CGRP受体竞争性拮抗剂，对人CGRP受体具有高选择性、高亲和力，可用于急性偏头痛的治疗。已于2019年12月23日获FDA批准（商品名：UBRELVY）按需口服用于有或无先兆的偏头痛的急性治疗。Ubrogepant是第1个批准用于临床的Gepants。与曲坦类药物相比，Ubrogepant的安全性更高，治疗效果相对较低。对于偏头痛患者，安全性是一个至关重要的问题，因为所有的偏头痛治疗药物均可能导致药物滥用。目前，Ubrogepant已经在美国上市，尚未获EMA批准，也尚未启动在中国的注册申请，其具体的疗效及安全性有待在临床实践中进一步验证。

最新发表在Lancet上一篇文章显示Ubrogepant在前驱期使用可预防中重度偏头痛的发作。

这项 PRODROME 试验是 ubrogepant 100 mg 的 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验，在美国 75 个研究中心和头痛诊所进行。 符合资格的参与者是年龄在 18-75 岁之间的成年人，他们至少有 1 年有或无先兆偏头痛病史，并且在筛选前的 3 个月内每月有 2 至 8 次偏头痛发作，且每月有中度至重度头痛。 符合条件的参与者被随机分配（1:1），接受安慰剂治疗第一次合格前驱症状事件，接受 ubrogepant 100 mg 治疗第二次合格前驱症状事件，或接受 ubrogepant 100 mg 治疗第一次合格前驱症状事件，接受安慰剂治疗第二次合格前驱症状事件。 第二次资格赛前驱症状事件。 自动交互式网络响应系统使用四个排列的块来管理随机化。 在研究期间，所有提供干预和评估结果的人都被隐藏在小组分配中。 研究完成后进行数据分析的人员不会被分组分配所掩盖。 在双盲治疗期间，每位参与者被指示在每次符合资格的前驱症状事件发生时口服两片研究药物。 主要终点是服用研究药物后 24 小时内没有出现中度或重度头痛； 疗效分析采用改良意向治疗 (mITT) 人群进行，定义为在治疗期间服用研究药物后 24 小时内至少进行过一次头痛评估的所有随机分配的参与者。 安全人群包括所有接受至少一次研究药物治疗的参与者。

2020年8月21日至2022年4月19日期间，518名参与者被随机分配接受双盲交叉治疗。 安全人群包括 480 名参与者，mITT 人群包括 477 名参与者； 480 名参与者中有 421 名（88%）为女性，59 名（12%）为男性。 用药后 24 小时内无中度或重度头痛发生在用 ubrogepant 治疗的 418 例合格前驱症状事件中的 190 例（46%）和用安慰剂治疗的 423 例合格前驱症状事件中的 121 例（29%）后（赔率 比率 2·09，95% CI 1·63–2·69；p<0·0001)。 在接受 ubrogepant 治疗的 456 例合格前驱症状事件中，有 77 例（17%）报告了研究药物给药后 48 小时内发生的不良事件，在用安慰剂治疗的 462 例事件中，有 55 例（12%）报告了研究药物给药后 48 小时内发生的不良事件。

在前驱症状期间服用 Ubrogepant 对于治疗偏头痛发作有效且耐受性良好。

研究作者写道：“这些结果强调了识别偏头痛患者前驱症状的临床价值，偏头痛发作早期是干预偏头痛的重要机会，可以防止其进展到头痛阶段，减少残疾，改善预后。”

原始出处：

David W Dodick，et al.Ubrogepant for the treatment of migraine attacks during the prodrome: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial in the USA,The LancetVol. 402No. 10419p2307–2316Published: November 15, 2023