Blood Cancer J：泊马度胺、硼替佐米、地塞米松治疗NDMM的II期研究

纳入未经治疗、年龄18-75岁、ECOG PS≤2的NDMM患者，给予4个周期的VPD诱导治疗（每个周期4周）：硼替佐米1.3 mg/m²/天皮下给药，第1、8、15和22天（最高剂量为2mg）；泊马度胺口服给药，第1-21天（第1周期为 2mg/天剂量，从第2周期开始为4mg/天剂量）；地塞米松口服给药40 mg/天，第1、8、15、22天。

诱导后≥VGPR的适合移植患者可在至少4个周期后进行ASCT；VPd 最多给予6个周期，随后给予硼替佐米和地塞米松 (Vd) 直至ASCT。干细胞动员用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 联合/不联合普乐沙福，预处理方案为大剂量美法仑 (140-200 mg/m²)。ASCT后接受维持治疗。不适合移植的患者接受三药诱导共9个周期，然后维持治疗。R-ISS I 期患者接受泊马度胺维持治疗，而 II 期和 III 期患者接受硼替佐米维持治疗。所有患者均接受阿司匹林预防（每日75 mg）、用于预防带状疱疹的抗病毒治疗（阿昔洛韦400 mg，每日两次）和双膦酸盐（唑来膦酸），除非禁忌。

主要终点为VPD 4个周期后的≥VGPR率，次要终点为安全性、PFS和OS

患者

筛选合格患者34例（图1），其中31例完成至少4个诱导治疗的患者纳入缓解率分析。中位随访时间为14个月。

中位年龄52岁，男17例 (55%)。20例 (61%)的ECOG 体能状态为0-1分。30例 (91%) 为多发性骨髓瘤，3例为多发性骨骼浆细胞瘤，骨髓受累<10%。9例 (27%) 患者的ISS分期为 I 期，9例 (27%) 为 II 期，15例 (46%) 为 III 期。3例 (9%) 患者存在高危细胞遗传学异常（定义为存在Del 17p13、t(4；14)、t(14；16)）。9例 (31%) 患者存在高LDH（正常范围60-200 IU/L，高定义为数值>200 IU/L）。基线实验室检查和疾病特征总结分别见表1和表2。

疗效

总有效率为100%：10例患者 (32%) 达到sCR，9例达到CR(29%)，8例 (26%) 达到VGPR，4例 (13%) 达到PR；27例 (87%) 患者达到≥VGPR（研究的主要终点）。缓解率详情总结见表3。

中位随访14个月，9例患者死亡，发生5起疾病进展事件。在意向治疗人群中，12个月时的 PFS 和 OS 分别为67.7%和70.7%。≥VGPR患者 (n=27) 接受或未接受 ASCT 的12个月 PFS 为87.1%，而 PR 患者 (n=4) 为50% (p=0.03)。≥VGPR患者在12个月时接受或未接受 ASCT 的 OS 率为90.3%，而 PR患者为50% (p=0.002)。4个周期后 PET/CT 显示完全代谢缓解 (CMR) 的患者 (n=15，48%) 的12个月 PFS 为93.3%，而PR患者为42.4% (n=16，52%) (p=0.06)；4个周期后 PET/CT  CMR 患者的12个月 OS 为100%，而PR患者为40.6% (p=0.03)。

安全性

毒性（包括3/4级毒性）见表4。

最常见 (≥10%) 的任何级别血液学不良事件 (AE) 为中性粒细胞减少 (n=8，24%)、贫血 (n=7，21%) 和血小板减少 (n=5，15%)；3例患者 (9%) 发生需要输血的3级贫血。外周感觉神经病变 (n=9，27%)、疲乏 (n=9，27%) 和便秘 (n=8，24%) 是最常见 (≥10%)的任何级别非血液学不良反应；2例患者 (6%) 发生需要调整硼替佐米剂量的3级周围感觉神经病变。1例患者因既存慢性肾病而需要将泊马度胺剂量降低50%（所有周期维持在2 mg）。3例 (9%) 患者发生任何级别的非中性粒细胞减少性感染，其中2例为上呼吸道感染。2例患者在第1周期发生导致死亡的严重早期AE，其中1例可直接归因于药物。第1例患者是长期糖尿病患者，死于发热性中性粒细胞减少和继发于双侧下肢蜂窝织炎的脓毒性休克；第2例患者在社区获得性急性胃肠炎发作后出现肾前型急性肾损伤，就诊时为非中性粒细胞减少

随访期间7例患者死亡，5例发生疾病进展。3例患者死于新冠肺炎，1例死于道路交通事故，1例死于心肌梗死并发症，均超过研究期间，2例在随访期间发生疾病进展的患者死于感染。在发生疾病进展的5例患者中，所有患者均接受了挽救性二线化疗筛选，包括卡非佐米和/或达雷妥尤单抗的治疗方案，其中3例患者不适合、2例目前正在接受二线治疗。

采干和植入

31例患者中根据年龄≤70岁和健康状态，27例 (87%) 适合移植，11例 (35%) 接受了ASCT。从诱导开始至移植的中位持续时间为8.5个月，ASCT前中位周期数为8个，其中6个为VPd，其余为Vd。所有患者均使用G-CSF，6例 (55%) 患者使用普乐沙福。所有患者均不需要第二次单采。中位CD34⁺细胞产量为6.3 × 10⁶个细胞/kg。中性粒细胞植入的中位时间为9天，血小板植入为11天.

NDMM 诱导治疗的主要目标之一是实现最深缓解，可能会影响长期结局。该 II 期研究是一项在NDMM 患者中开展的硼替佐米、泊马度胺、地塞米松联合治疗的前瞻性研究，缓解率达100%。VPd 治疗4个周期后，87%的患者达到≥VGPR缓解（主要终点），61%的患者达到≥CR缓解。在 PET-CT 方面，48%达到了完全代谢缓解；18F-FDG-PET/CT 在定义 MM 微小残留病 (MRD) 方面与多参数流式细胞术相当，但需要进一步确定 PET-CT 作为 MM 诱导化疗完成后标准影像学的作用。1年 PFS 和 OS 分别为67.7%和70.7%。泊马度胺不干扰干细胞动员，所有进行 ASCT 的患者均可在有或无普乐沙福支持的情况下完成采干，所有患者均不需要二次单采。中性粒细胞和血小板植入的中位时间与其他方案相当。VPd方案整体毒性可控，在高龄和合并症患者中安全有效。

本研究中的高缓解率与卡非佐米和达雷妥尤单抗治疗 NDMM 时达到的缓解率相似，也与另一项NDMM 中VPd 诱导的2期研究相似（sCR为24%，VGPR为76%）。

本研究局限性之一在于细胞遗传学异常 FISH 检测的检测率低，以及由于后勤困难而无法使用多参数流式细胞术进行 MRD 评估，此外病例数也相对较少。